Ambroxol通过抑制IRE1α/TRAF2信号通路减轻双侧肾缺血再灌注诱导的海马损伤

推荐：急性肾损伤(AKI)常导致认知功能障碍，但其机制尚不明确。研究人员通过双侧肾缺血再灌注(BRIR)模型，发现海马损伤与内质网应激(ERS)通路IRE1α/TRAF2激活相关。Ambroxol治疗可显著改善神经炎症、氧化应激及血脑屏障(BBB)完整性，为AKI相关认知障碍提供新型治疗靶点。

　　

肾脏与大脑看似相隔甚远，却通过复杂的"肾脑轴"紧密相连。急性肾损伤(AKI)患者中约40%会出现嗜睡、定向障碍等神经症状，但背后的分子机制始终成谜。开罗大学药学院的研究团队在《Life Sciences》发表的研究揭示：双侧肾缺血再灌注(BRIR)不仅造成肾脏损伤，还会通过激活海马区IRE1α/TRAF2通路引发认知障碍，而常用祛痰药Ambroxol竟能有效阻断这一过程。

研究人员采用成年雄性Wistar大鼠建立BRIR模型，通过ELISA检测血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)等肾功能指标，Western blot和PCR分析海马组织炎症因子及凋亡标志物，结合组织病理学和行为学测试（包括开场实验OFT评估运动能力）综合评价干预效果。

动物模型验证
BRIR组大鼠血清Cr、BUN及肾损伤标志物MDA、MCP-1、KIM-1显著升高(p<0.0001)，伴随明显肾小管坏死。海马区出现NF-κB、TNF-α等促炎因子激增，抗氧化剂SOD、GSH减少，Bax/Bcl-2比例失衡，CA1区锥体神经元变性，动物表现出学习记忆障碍和运动能力下降。

Ambroxol的神经保护作用
治疗组(70mg/kg腹腔注射)不仅改善肾功能，更显著恢复血脑屏障关键蛋白Occludin和Claudin-5表达，提升脑源性神经营养因子(BDNF)水平。机制研究发现其通过双重调控：①抑制MAPK/NF-κB通路减轻神经炎症；②阻断IRE1α与TRAF2的结合，下调ERS相关JNK/p38信号。

这项研究首次阐明BRIR通过肾源性ERS"远程攻击"海马神经元的分子路径，为临床AKI相关认知障碍提供治疗新思路。特别值得注意的是，Ambroxol作为已上市药物，其神经保护作用的发现具有快速转化潜力。研究者也指出需开展长期随访，并探索其他可能参与hippocampal plasticity调控的信号通路。论文通讯作者Noha F. Elshazly强调："理解器官间应激信号传递机制，将为多器官功能障碍综合征(MODS)的防治开辟新视角。"