Bcl-2家族蛋白NOXA调控肝脏再生的新机制及其干预肝衰竭的潜在价值

肝脏再生能力不足是肝衰竭治疗的关键瓶颈。南京兴康生物技术公司等机构的研究人员通过体内外模型（HGF刺激原代肝细胞、AAV8-shPmaip1介导的NOXA敲除小鼠部分肝切除模型），首次揭示BH3-only蛋白NOXA通过调控促增殖转录因子网络驱动肝细胞周期进程，为肝再生障碍性疾病提供了新干预靶点。

　　

肝脏作为人体最大的代谢器官，其强大的再生能力是应对损伤或手术切除的重要保障。然而在临床实践中，约15%的肝切除患者会出现再生功能障碍，严重时可导致肝衰竭甚至死亡。尽管已知肝再生涉及复杂的细胞信号网络，但调控这一过程的关键分子机制尚未完全阐明，这极大限制了针对性治疗策略的开发。

南京兴康生物技术公司与聊城大学的研究团队在《Life Sciences》发表的研究中，首次发现促凋亡蛋白NOXA（PMAIP1）竟在肝脏再生中扮演着意想不到的促增殖角色。这一发现突破了传统认为Bcl-2家族仅调控细胞凋亡的认知框架，为肝再生障碍的治疗提供了新思路。

研究采用三大关键技术：1）建立HGF刺激原代肝细胞的体外增殖模型；2）通过AAV8载体递送shRNA实现小鼠肝脏特异性NOXA敲除；3）结合RNA-seq和qRT-PCR分析基因表达谱。

NOXA表达在肝再生过程中上调
通过qRT-PCR证实，HGF处理3-24小时内原代肝细胞Pmaip1转录水平持续升高。在C57BL/6小鼠部分肝切除(PHx)模型中，术后48小时肝脏NOXA蛋白表达显著增加，提示其与再生过程密切相关。

NOXA缺失抑制肝细胞增殖
siRNA敲低NOXA使HGF诱导的EdU阳性细胞减少40%，关键促增殖基因（如c-Myc、Cyclin D1）表达下调。在AAV8-shPmaip1处理的PHx模型中，肝重/体重比恢复延迟，组织学显示肝细胞有丝分裂指数降低2.3倍。

分子机制解析
RNA-seq分析发现NOXA缺失主要影响细胞周期相关通路（如G₁/S转换、有丝分裂纺锤体组装）。进一步实验表明NOXA可能通过调控E2F家族转录因子激活增殖程序，而非通过经典凋亡途径。

这项研究颠覆性地揭示了NOXA在肝脏再生中的双重角色：既作为促凋亡因子，又作为增殖调控枢纽。特别值得注意的是，AAV介导的基因干预策略为临床转化提供了可行性路径。研究者建议，针对肝硬化或肝切除高风险患者，可考虑开发NOXA激动剂作为再生增强疗法。但需注意，由于NOXA在肿瘤中的促凋亡作用，其治疗窗口需要精确把控。该成果不仅拓展了对Bcl-2蛋白家族功能多样性的认知，更为肝再生障碍的精准治疗提供了新靶点。