GPER选择性激动剂G1通过调节电生理特性在主动脉缩窄模型中展现心脏保护新机制

本研究针对病理性心肌肥厚(MCH)的防治难题，通过钛夹主动脉缩窄(TAC)模型，首次揭示G蛋白偶联雌激素受体(GPER)激动剂G1通过非基因组机制调节L型钙电流(ICaL)和钾电流(IK1/Ito)，缩短动作电位时程(APD)并提高静息膜电位(RMP)，为心血管疾病治疗提供新靶点。

　　

心血管疾病长期占据全球死因首位，其中病理性心肌肥厚(MCH)作为高血压、冠心病等疾病的共同终末通路，伴随离子通道紊乱导致的致死性心律失常风险。尽管已知G蛋白偶联雌激素受体(GPER)具有心血管保护作用，但其对心肌电生理特性的调控机制仍是未解之谜。阿根廷国立拉普拉塔医学院(原文：Facultad de Ciencias Médicas de La Plata)的Leandro A. Diaz-Zegarra团队在《Life Sciences》发表的研究，首次系统阐释了GPER激动剂G1通过调节离子通道改善MCH电生理异常的分子机制。

研究采用主动脉钛夹缩窄术(TAC)建立小鼠MCH模型，结合超声心动图、膜片钳等技术。通过12周龄C57BL/6雄性小鼠构建TAC模型，4周后采用超声评估心功能，离体心肌细胞膜片钳记录动作电位(AP)、L型钙电流(I_CaL)和钾电流(I_K1/I_to)。

【实验室动物】采用12周龄C57BL/6雄性小鼠，所有实验遵循NIH实验动物使用指南，经CICUAL委员会批准。

【MCH诱导】钛夹TAC手术使主动脉截面积减少60%，多普勒证实主动脉流速增加，超声显示左室质量显著增加，心肌细胞横截面积增大41%，胶原沉积增加3倍，成功建立MCH模型。

【电生理结果】G1处理使假手术组和TAC组动作电位时程(APD)均缩短，静息膜电位(RMP)提高。关键发现是：仅在MCH心肌细胞中，G1显著降低I_CaL幅度(约30%)，同时增加I_K1和I_to电流密度，这种选择性调控解释了APD缩短的机制。

讨论部分指出，传统27G针头TAC产生圆形狭窄，而钛夹形成椭圆形闭塞更接近临床主动脉缩窄病理。GPER激活通过双重调控——抑制钙通道(Cav1.2)表达同时增强钾通道功能，逆转MCH特征性的电重构。这种快速起效的非基因组效应，规避了雌激素受体核转录的副作用，为开发抗心律失常的靶向药物提供新思路。该研究不仅阐明GPER激动剂的心脏保护新机制，更为临床转化提供重要实验依据：针对已发生MCH的心脏，G1仍能通过电生理重构发挥治疗作用，这为晚期心衰患者的治疗带来希望。