循环T细胞受体组库分析：提升早期癌症检测灵敏度的创新液体活检技术

这篇研究通过深度测序循环T细胞受体（TCR）β链，构建了基于序列相似性的TCR功能单元（RFU），并利用机器学习模型在463例肺癌患者和587例对照中鉴定出327个癌症相关RFU。该技术联合ctDNA和蛋白标志物，将I期肺癌检测灵敏度提升至50%（特异性80%），揭示了TCR组库在液体活检中的互补价值，为早期癌症筛查提供了新策略。

　　

循环T细胞受体组库助力癌症早期检测

引言
肺癌早期诊断面临巨大挑战，尽管低剂量CT（LDCT）筛查可降低死亡率，但现有血液标志物如ctDNA对早期肺癌灵敏度不足20%。研究团队另辟蹊径，利用T细胞对肿瘤抗原的特异性识别，通过测序外周血TCRβ链，探索免疫应答信号在癌症早诊中的价值。

研究方法与队列设计
研究纳入463例肺癌患者（86%为I期）和587例健康对照，从血沉棕黄层提取gDNA进行TCR测序，中位深度达113,571克隆型/样本。通过改进的密度峰值聚类算法（CFSFDP），将TCR按CDR3序列相似性聚类为功能单元（RFU），并建立支持向量机（SVM）模型评估癌症预测效能。

关键发现

1. 癌症相关RFU特征：在8种不同距离阈值（d_c）下，共发现327个FDR≤0.1的癌症相关RFU，其中157个在癌组富集（倍数变化1.03-2.26），170个在对照组富集（最高达17.2倍）。
2. HLA限制性：76%的RFU与特定HLA等位基因相关，且92%关联信号来自II类HLA（如DRB1、DQB1），提示CD4⁺ T细胞应答的主导作用。
3. 跨平台验证：单细胞测序显示，部分RFU TCR能与肿瘤抗原（如MAGE蛋白）结合，且黏膜相关恒定T细胞（MAIT）可能参与抗肿瘤响应。

临床应用价值

• 灵敏度突破：RFU模型在80%特异性下可检出48%的I期肺癌，显著优于ctDNA（20%）。
• 多组学整合：联合ctDNA（靶向154个驱动基因）和17种蛋白标志物，早期肺癌检测灵敏度提升20个百分点。
• 生物学意义：免疫编辑理论可解释为何早期与晚期癌症的RFU信号强度相似——免疫系统在肿瘤消除阶段已产生强烈应答。

技术优势与局限
研究创新性地将TCR序列相似性转化为可量化的RFU特征，但存在样本采集偏倚（部分对照未经CT确认）及TCRα链数据缺失等问题。未来需在前瞻性队列中验证RFU的预测效能。

展望
该技术可直接整合至现有液体活检流程，利用常规血液检测的剩余血沉棕黄层，为多癌种早筛提供新思路。进一步探索RFU靶向抗原及CD4⁺/CD8⁺ T细胞协同机制，将推动个性化免疫监测发展。