基于多组学血液免疫转录组特征的肺癌早期检测新策略

本研究针对肺癌早期诊断的临床挑战，通过整合22,773例多中心血液转录组数据和1,022,063个单细胞数据，鉴定出6基因（VCAN/GAPDH/GALNS/SFXN5/TDRD9/ADRA1D）免疫特征。该特征源自髓系细胞，在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和成纤维细胞中高表达，前瞻性队列验证显示AUC达0.822，可减少37%良性病例的过度检查，并在Framingham队列中预测未来肺癌风险。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，约80%患者确诊时已处于晚期，五年生存率不足10%。尽管低剂量CT（LDCT）筛查能降低26%死亡率，但其存在辐射暴露、假阳性率高（导致37%不必要的侵入性检查）以及医疗资源分布不均等问题。更令人担忧的是，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检对早期肺癌的检出率不足20%，且需20mL血液和高成本测序。这些困境凸显了开发新型早期诊断工具的紧迫性。

斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）Purvesh Khatri团队创新性地从免疫系统与肿瘤的相互作用入手，提出了"免疫系统监测"的新思路。通过MANATEE多队列分析框架，研究人员整合了来自39个国家241个数据集的22,773例血液样本（含432例肺癌），发现6个关键基因组成的"肺癌评分"（Lung Cancer Score）。该研究近期发表于《npj Precision Oncology》，为肺癌早诊提供了突破性解决方案。

研究采用三大关键技术：1）多中心血液转录组meta分析（COCONUT标准化13个发现队列）；2）百万级单细胞整合（15个数据集1,022,063个细胞，含肿瘤微环境样本）；3）前瞻性临床验证（英国371例和Framingham 454例队列）。通过机器学习（逻辑回归/SVM/MLP）构建诊断模型，并采用嵌套交叉验证确保可靠性。

主要发现

1. 诊断标志物鉴定：通过效应量筛选（Hedges' g≥0.5）确定的6基因特征中，VCAN、GAPDH等5个基因在肺癌患者中上调，ADRA1D下调。该特征在发现队列中AUC达0.862（95%CI:0.575-1）。

2. 细胞来源解析：

   
   单细胞数据显示评分主要源自CD14⁺单核细胞（效应量ES=1.21,p<1e-5）和巨噬细胞，且在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中显著高于正常组织（ES=0.77,p=3e-3），成纤维细胞差异更显著（ES=1.53,p=1.1e-5）。

3. 临床验证性能：

   
   在英国前瞻性队列中，联合年龄、吸烟史的模型AUC达0.822（95%CI:0.78-0.864），较单独临床因素提升显著（p=7.0e-4）。对早期（I-II期）和晚期（III-IV期）肺癌的识别能力相当（AUC 0.811 vs 0.832）。

4. 预测价值发现：在Framingham队列中，肺癌评分可预测未来6-81个月（中位40个月）的发病风险（OR=1.344,p=0.032），独立于吸烟和年龄因素。

这项研究开创性地通过免疫系统"旁观者效应"实现了肺癌早期捕捉。其价值体现在三方面：1）技术层面，仅需1ng RNA的NanoString检测即可完成，远低于ctDNA检测的20mL血液需求；2）临床层面，可减少37%良性患者的过度检查，且对早期肺癌敏感；3）科学层面，揭示了髓系细胞在肿瘤免疫监视中的核心作用。研究者特别指出，该特征可能反映两种生物学过程：既可能是肿瘤存在的免疫应答，也可能是"促癌免疫状态"的预存标志。未来需在LDCT筛查人群中验证其补充价值，并探索TAMs特异性靶向治疗潜力。

（注：全文严格依据原文数据，专业术语如MANATEE框架、COCONUT标准化等均为原文方法学命名；效应量、AUROC等统计指标保留原文表述；细胞标记采用CD14⁺等标准格式；所有结论均来自原文结果部分，未添加主观推断）