线粒体DNA变异与冠状动脉疾病及饮食偏好的多模型关联分析揭示潜在遗传机制

本研究通过多变量协变量和多重检验模型，系统分析线粒体DNA变异(MT-SNVs)与冠状动脉疾病(CAD)特征及饮食偏好的关联。利用UK Biobank中20,400例CAD患者数据，发现m.10873T>C等4个MT-SNVs与CAD风险因素和饮食模式存在显著相关性，为解释CAD"缺失遗传性"提供了新视角。

　　

心血管疾病是全球首要死因，其中冠状动脉疾病(CAD)造成的疾病负担尤为突出。尽管全基因组关联研究(GWAS)已发现大量核基因组变异与CAD相关，但这些变异仅能解释不足20%的疾病遗传性，存在显著的"缺失遗传性"问题。同时，线粒体作为细胞的"能量工厂"，其DNA(MT-DNA)变异可能通过影响能量代谢和氧化应激参与CAD发生发展。更引人深思的是，近年研究发现遗传因素可能通过影响饮食偏好间接调控CAD风险，但线粒体遗传变异在这方面的作用尚属未知。

为探索这些问题，拉脱维亚科学委员会资助的研究团队开展了创新性研究。研究人员利用英国生物银行(UK Biobank)这一大型生物医学数据库资源，对20,400例严格定义的CAD患者和356,493例对照进行深入分析。研究采用多模型分析方法，系统评估线粒体单核苷酸变异(MT-SNVs)与CAD特征、传统风险因素及饮食偏好的关联。这项重要研究成果发表在《Molecular Aspects of Medicine》期刊上。

研究主要采用五大关键技术方法：1) 基于UK Biobank临床数据和问卷严格定义CAD病例和对照；2) 使用MitoImpute工具对265个MT-SNVs进行基因型填补和质量控制；3) 通过主成分分析(PCA)从85项食物摄入量特征(FIQTs)中提取独立饮食模式成分；4) 结合频率学派(Frequentist)和贝叶斯(Bayesian)方法进行关联分析；5) 采用多变量调整策略控制年龄、性别、基因分型芯片和群体分层等混杂因素。

研究结果部分，在"CAD状态、FIQTs与已知CAD风险因素的相关性分析"中发现：CAD状态与64项饮食偏好呈弱相关(|r|<0.2)，证实饮食模式可能协同影响CAD风险。性别分层分析显示身高与CAD风险负相关，验证了既往关于身高遗传决定因素与CAD关联的发现。

"MT-SNVs与CAD风险因素和饮食偏好的关联分析"揭示：m.8701A>G(MT-ATP6)、m.9540T>C(MT-CO3)等4个MT-SNVs在未调整分析中与19项CAD风险因素和多项饮食特征显著相关。值得注意的是，这些变异均与血糖相关指标(如糖化血红蛋白)呈现最强关联，暗示线粒体功能异常可能通过影响糖代谢参与CAD发生。

"调整协变量后的关联分析"显示：当纳入年龄、性别和芯片类型作为协变量时，m.10400C>T等变异仍保持与CAD状态的显著关联(OR=1.32，P=2.04E-25)。但进一步调整群体分层因素后，多数关联不再显著，凸显严格控制混杂因素在MT-DNA研究中的重要性。

在讨论部分，作者指出这项研究具有多重重要意义。首先，发现MT-SNVs可能通过影响饮食偏好和代谢特征参与CAD发生，为解释"缺失遗传性"提供了新思路。其次，研究证实线粒体基因如MT-ATP6(编码ATP合酶亚基)和MT-CYB(编码细胞色素b)的变异与多种CAD风险因素相关，提示这些基因可能成为干预新靶点。再者，研究创新性地将贝叶斯方法与频率学派方法结合，提高了关联分析的可信度。

然而，研究也存在一定局限性。UK Biobank数据主要来自欧洲人群，结论外推需谨慎。此外，MT-DNA覆盖度有限，未来采用全基因组测序可能发现更多相关变异。作者强调，后续需要更大规模队列验证当前发现，并开展功能实验阐明MT-SNVs影响饮食偏好和CAD风险的具体分子机制。这项研究为理解遗传-环境互作在CAD中的作用提供了重要线索，也为个性化营养干预和心血管疾病预防策略开发奠定了理论基础。