溶瘤病毒介导p53激活增强p53转导树突状细胞疫苗抗肿瘤免疫效应的机制研究

本研究通过构建p53基因武装的溶瘤腺病毒OBP-702，联合Ad-p53转导的树突状细胞（DC）疫苗，在p53野生型（CT26）和突变型（MC38）结肠癌模型中证实：OBP-702通过诱导肿瘤细胞MHC-I分子呈递p5363-79表位，显著增强DC疫苗诱导的CD8+CTLs肿瘤浸润，产生远端抗肿瘤效应。该研究为克服肿瘤免疫原性不足提供了创新策略，发表于《npj Vaccines》。

　　

肿瘤免疫治疗领域长期面临关键瓶颈：尽管p53基因在50%以上恶性肿瘤中突变，但基于野生型p53的树突状细胞（DC）疫苗疗效受限，主要归因于肿瘤细胞p53表达不足导致的弱免疫原性，以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）阻碍细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润。日本冈山大学（Okayama University School of Medicine）的研究团队创新性地将基因工程溶瘤病毒技术与DC疫苗联用，通过病毒介导的肿瘤特异性p53激活，成功突破这一治疗困境。

研究采用三种核心技术：1）构建p53-armed溶瘤腺病毒OBP-702（在E3区插入Egr-1启动子驱动的野生型p53表达框）；2）骨髓来源DC体外转导Ad-p53制备疫苗；3）免疫肽组学分析MHC-I/II结合p53表位。在CT26（p53野生型）和MC38（p53突变型）结肠癌小鼠模型中，通过流式细胞术、免疫组化、ELISPOT等系统评估免疫应答。

Characterization of Ad-p53 DCs
研究发现Ad-p53转导的DC高表达CD86、MHC-II等成熟标志物（MFI提升3-5倍，P<0.0001），并成功递呈人源p53^63-79表位（APRMPEAAPPVAPAPAA）。

In vivo antitumor effect
联合治疗使CT26肿瘤体积缩小78%（vs 单药35%，P<0.001），且诱导远端未注射病毒肿瘤消退（abscopal效应）。在MC38模型中，OBP-702通过强制表达人p53克服了突变型p53的免疫逃逸（肿瘤抑制率65%，P<0.01）。

Immunopeptidomic analysis
关键发现是OBP-702感染的肿瘤细胞与Ad-p53 DC共同呈递p53^63-79表位。ELISPOT证实该表位可激活特异性CTLs（IFN-γ⁺细胞增加8倍，P<0.001）。

该研究首次揭示溶瘤病毒与DC疫苗的协同机制：OBP-702通过双重作用——既直接杀伤肿瘤释放抗原，又通过p53过表达增强MHC-I表位呈递，重塑免疫抑制性TME（CD8⁺CD137⁺效应T细胞增加12倍）。临床转化意义在于：1）为p53突变肿瘤提供"表位修复"新策略；2）联合方案可规避全身给药的毒性；3）OBP-702已进入临床试验（NCT03213054），具快速转化潜力。