选择性逆转小脑对慢性酒精暴露的适应性变化可减轻C57BL6/N小鼠急性戒断症状

为解决酒精使用障碍(AUD)戒断症状的神经机制问题，研究人员通过慢性酒精蒸气暴露模型，发现小脑颗粒细胞(GCs)的GABAAR介导的抑制性突触传递下调是戒断期运动失调和负性情绪的关键介质。采用GC特异性化学遗传学抑制和药物PZ-II-019增强GABAAR tonic电流，显著改善戒断症状，为靶向小脑治疗AUD提供新策略。

　　

酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）是全球最具破坏性的物质滥用问题之一，其核心恶性循环在于戒断期产生的痛苦症状会促使患者通过再次饮酒来缓解，形成"负性强化"。尽管已知传统奖赏环路（如中脑边缘多巴胺系统）的神经适应性改变在AUD中起关键作用，但现有治疗对高达80%的复发率束手无策。这提示我们可能需要跳出固有认知框架——近年来，一个曾被长期忽视的脑区"小脑"正逐渐进入研究视野。这个传统上被认为只负责运动协调的脑区，实际上通过广泛的神经连接参与情绪调节和成瘾行为，且对酒精异常敏感，低至9 mM浓度即可引起反应。但关键科学问题仍未解决：小脑如何适应慢性酒精暴露？这种适应是否直接导致戒断症状？能否通过精准干预小脑回路来打破AUD的恶性循环？

华盛顿州立大学（Washington State University）David J. Rossi团队在《Neuropharmacology》发表的研究给出了突破性答案。研究人员选用酒精摄入量较低的C57BL6/N小鼠（模拟非遗传易感人群），建立24-72小时酒精蒸气暴露模型，在戒断4小时后综合运用膜片钳电生理（检测小脑颗粒细胞GABA_A受体介导的抑制性突触电流）、加速转棒实验（评估运动协调性）、超声发声记录和皮质酮检测（量化负性情绪状态）等技术，结合GC特异性化学遗传学干预和新型GABA_AR调节剂PZ-II-019的药理学实验，系统揭示了小脑可塑性在AUD中的核心作用。

【小脑相位性而非强直性GABA_AR抑制在酒精暴露48小时后下调】
电生理数据显示，戒断期小脑颗粒细胞（Granule Cells, GCs）的自发性抑制性突触后电流（sIPSC）频率呈时间依赖性下降，在72小时暴露组降低达40%，而强直性电流（tonic current）无显著变化。这种抑制减弱与转棒测试中运动失调、超声发声频率升高（焦虑样行为）及血浆皮质酮水平上升同步出现，提示GCs抑制功能下调是戒断症状的关键介质。

【化学遗传学抑制GCs改善戒断期运动协调】
通过GC特异性表达Gi偶联DREADD受体（设计药物专一激活受体）的小鼠模型，研究人员在戒断期使用CNO选择性抑制GCs活动。结果发现这种干预显著改善转棒测试表现，表明GCs轴突末梢输出异常是运动失调的直接原因。

【药理学增强GABA_AR tonic电流缓解负性情绪】
应用新型化合物PZ-II-019选择性增强GCs的GABA_AR介导的tonic电流后，小鼠超声发声异常和皮质酮升高现象明显缓解，证实通过不同机制调节GCs抑制性张力可针对性改善特定戒断症状。

这项研究首次建立"小脑适应性改变→特定戒断症状"的因果链条，突破性地揭示：

1. 小脑GCs的GABA能抑制下调是戒断症状的核心机制，且相位性和强直性电流变化具有不同时程特征；
2. 通过化学遗传学（靶向神经元活动）和药理学（靶向特定电流）手段精准干预小脑回路，可分别改善运动协调和情绪障碍；
3. 为临床提供新思路——针对不同戒断症状开发特异性小脑靶向治疗策略，如PZ-II-019等增强tonic电流的化合物可能成为抗焦虑型戒断症状的优选药物。

该研究不仅为理解AUD的神经机制开辟新视角，更重要的是，其"脑区特异性精准干预"策略为破解当前AUD治疗高复发率困境提供了切实可行的科学路径。小脑这一古老脑区，或许正孕育着战胜酒精成瘾的新希望。