糖皮质激素调控多巴胺与5-HT1A受体介导的前脉冲抑制机制：应激在精神疾病中的新启示

本研究通过肾上腺切除（ADX）及不同剂量皮质酮（CORT）替代，揭示高剂量CORT（CORT200）增强多巴胺激动剂阿扑吗啡对前脉冲抑制（PPI）的破坏作用，而降低5-HT1A激动剂8-OH-DPAT的敏感性，为应激通过糖皮质激素-神经递质交互作用影响精神分裂症等疾病的感运动门控机制提供新证据。

　　

在精神疾病研究领域，感运动门控缺陷被认为是精神分裂症等疾病的核心特征之一，而前脉冲抑制（prepulse inhibition, PPI）作为评估这一功能的经典模型，其调控机制至今未完全阐明。尤其令人困惑的是，为何应激能显著加剧精神病症状？来自澳大利亚墨尔本大学（University of Melbourne）心理健康研究所（Mental Health Research Institute of Victoria）的Maarten van den Buuse团队在《Neuropharmacology》发表的研究，首次系统揭示了糖皮质激素通过差异化调节多巴胺与5-羟色胺（5-HT）系统影响PPI的神经机制。

研究采用肾上腺切除（ADX）大鼠模型，通过植入不同剂量皮质酮（CORT）缓释颗粒（50mg和200mg），结合多巴胺D₂受体激动剂阿扑吗啡和5-HT_1A受体激动剂8-OH-DPAT的药理学干预，采用标准化PPI测试系统评估感运动门控功能，并通过受体放射自显影技术分析脑区D₂受体密度。

【Animals】实验选用38只雄性Sprague-Dawley大鼠，在严格控制的12/12小时光暗周期环境中饲养。通过手术建立ADX模型后，分组接受胆固醇（Chol）、CORT50或CORT200植入，监测体重及器官重量变化。

【Altered body weight...】研究发现高剂量CORT200组大鼠体重增长显著低于对照组，脾脏和胸腺重量也呈现剂量依赖性减少，证实了糖皮质激素的代谢调节作用，但排除了这些生理变化对PPI结果的干扰。

【DISCUSSION】核心发现表明：1）CORT200显著增强阿扑吗啡对PPI的破坏作用，提示高糖皮质激素水平会放大多巴胺能系统的敏感性；2）相反，CORT200组对8-OH-DPAT的PPI调节作用减弱，而低剂量CORT50组则表现出增强效应，揭示糖皮质激素对5-HT_1A受体功能具有双向调控特性；3）受体密度分析显示NAc、纹状体和扣带回皮层的D₂受体未受影响，证明观察到的行为学变化源于受体后信号通路改变。

这项研究开创性地证实：长期应激导致的糖皮质激素水平升高，可能通过重构多巴胺能-5-HT能系统平衡，选择性地改变不同神经递质通路对感运动门控的调控权重。这不仅为理解应激诱发精神病症状的生物学基础提供了新视角，更为开发靶向糖皮质激素-神经递质交互作用的新型抗精神病药物指明了方向。Wendy K. Adams等特别指出，该发现对解释女性精神分裂症患者月经周期中症状波动现象具有潜在启示价值。