青少年期慢性昼夜节律紊乱损害海马记忆功能并破坏基因表达振荡

西班牙庞培法布拉大学团队针对青少年普遍存在的"社交时差"(SJL)现象，通过建立小鼠光周期紊乱模型，首次揭示青春期昼夜节律失调会导致短期记忆、空间记忆和社会记忆受损，并发现下丘脑-海马区生物钟基因(per2/npas2)及神经可塑性相关基因(ntrk2/gsk3β)的振荡异常。该研究为理解青少年昼夜节律紊乱与认知功能障碍的分子机制提供了重要依据。

　　

现代生活方式导致越来越多青少年面临"社交时差"(Social Jet Lag, SJL)的困扰——工作日与休息日的作息差异可达2小时39分钟，这种生物钟与环境不同步的状态与学业表现下降、情绪调节障碍密切相关。尽管流行病学显示70%的工业化人口存在SJL，但青春期昼夜节律紊乱如何导致认知缺陷的机制仍是未解之谜。西班牙庞培法布拉大学(Universitat Pompeu Fabra)的Ines Gallego-Landin团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次建立了青少年小鼠昼夜节律紊乱模型，系统揭示了其对记忆功能的损害机制。

研究人员采用光周期干预技术，通过8小时光照:16小时黑暗(8L:16D)与4小时相位延迟交替的方案模拟SJL，结合行为学测试和昼夜基因表达分析。关键实验包括：1）运动节律监测评估昼夜节律紊乱程度；2）高架十字迷宫、新物体识别、Y迷宫等行为测试；3）下丘脑和海马区24小时时间序列采样；4）OpenArray技术检测88个时钟基因和神经功能相关基因的表达振荡。

Aberrant light cycles in adolescent mice induce alterations in daily locomotor activity rhythms
通过双标运动图谱分析发现，处理组小鼠在8L:16D周期出现活动高峰延迟，12L:12D周期下振幅降低53%，证实光周期干预成功诱导昼夜节律紊乱。

Chronodisruptive protocol mimicking social jet lag during adolescence induces impairments in spatial,short-term memory,and social recognition
行为测试显示处理组在新物体识别测试中的辨别指数显著降低67%，Y迷宫空间记忆测试表现下降8%，社会记忆出现障碍，但高架十字迷宫测试未显示焦虑样行为改变。

Adolescent chronodisruption induces alterations in daily expression of the molecular clock and genes involved in neurotransmission
分子机制研究发现：1）下丘脑per2振荡消失，npas2相位提前5.6小时；2）海马区cry2和per1节律性丧失；3）首次报道crhr1/crhr2(促肾上腺皮质激素释放激素受体)在下丘脑的昼夜振荡模式被破坏；4）海马区神经可塑性关键基因ntrk2(TrkB受体)和gsk3β(糖原合成酶激酶)振荡异常，后者相位提前5.5小时。

这项研究开创性地揭示了青少年期昼夜节律紊乱通过破坏生物钟基因协调性，进而影响HPA轴、内源性大麻素系统和突触可塑性相关基因的昼夜表达模式，最终导致海马依赖性记忆障碍。特别值得注意的是，基因表达的总体水平(AUC)虽未改变，但振荡时序的紊乱足以引发认知缺陷，这强调了时间生物学因素在神经功能研究中的重要性。研究建立的YJL模型为后续探究青少年昼夜节律失调的长期影响提供了可靠工具，也为开发时间特异性干预策略奠定了理论基础。下丘脑per2振荡缺失与海马per1表达紊乱的关联机制、以及GSK3β节律异常如何影响记忆巩固等问题，将成为未来研究的重点方向。