基于吲哚生物碱巴瑞汀的新型抗植物病毒和杀菌剂衍生物的绿色合成与机制研究

为解决高毒农药残留导致的生态环境污染和病原体耐药性问题，天津师范大学等机构研究人员开展吲哚生物碱巴瑞汀（barettin）衍生物的绿色合成研究。通过结构修饰获得化合物14d、14f、16d和17b，其抗烟草花叶病毒（TMV）活性（IC50 186-220 μg/mL）优于宁南霉素（232 μg/mL），并揭示17b通过氢键作用抑制病毒外壳蛋白（CP）组装的机制。该研究为开发兼具治疗与防护功能的绿色农用化学品提供新思路。

　　

在农业生产中，植物病毒和真菌病害被称为"植物癌症"，每年造成全球作物减产30%-40%。尽管化学农药挽救了数百亿美元损失，但传统抗病毒剂如利巴韦林（ribavirin）对烟草花叶病毒（TMV）的抑制率不足50%，而主流药物宁南霉素（ningnanmycin）仅能预防感染。更严峻的是，农药滥用导致的环境污染和病原体耐药性日益加剧。面对这一困境，天津师范大学王紫雯团队将目光投向海洋天然产物——从海绵真菌Geodia barretti中分离的吲哚生物碱巴瑞汀（barettin）。

研究人员首先突破现有合成工艺瓶颈，开发出以N,N'-二-Boc-S-甲基异硫脲为起始物的高效合成路线（总收率提升至13.3%）。基于此设计26种衍生物，通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）表征结构。以TMV为模型，发现溴代衍生物14d、14f和哌嗪环修饰物16d、17b的半数抑制浓度（IC₅₀）较阳性对照降低12-20%，其中17b能通过氢键与病毒外壳蛋白（CP）的Thr28、Ser66结合，阻断病毒颗粒组装。分子动力学模拟显示该结合自由能达-7.8 kcal/mol。此外，部分化合物对灰霉病菌（Botrytis cinerea）的EC₅₀达8.3 μg/mL，展现"一药多靶"潜力。

关键技术包括：1）Dess-Martin试剂氧化构建关键醛基中间体；2）基于TMV CP晶体结构（PDB 1EI7）的分子对接；3）等温滴定量热法（ITC）验证化合物与CP结合常数；4）透射电镜观察病毒颗粒形态变化。

【化学合成】新路线以3-氨基-1-丙醇为原料，经五步反应获得巴瑞汀母核，较文献方法降低成本32%。引入卤素、烷氧基等取代基后，衍生物收率达61-89%。

【抗病毒活性】在TMV局部枯斑试验中，17b使病毒RNA积累量降低78%，优于宁南霉素（62%）。离体试验显示其能抑制CP二聚化，电镜证实处理组病毒颗粒出现结构畸变。

【分子机制】结合位点突变实验证实CP的Ser66Ala突变使17b活性下降6倍，说明氢键网络对药效的关键作用。

【抗真菌活性】甲氧基取代物14a对稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）的抑制率达92%，与商业化杀菌剂噻菌灵相当。

该研究首次阐明巴瑞汀类化合物通过双重机制（抗病毒+杀菌）发挥作用，其结构-活性关系（SAR）显示：1）哌嗪NH位点引入疏水基团增强膜穿透性；2）溴原子提高与CP的π-阳离子相互作用。这些发现不仅为开发新型绿色农药提供先导化合物，更开创了海洋天然产物在植物保护领域应用的新范式。正如通讯作者王紫雯强调："这类结构可规避传统农药的环境滞留问题，其生物降解特性符合可持续农业发展需求"。论文成果发表于《Pesticide Biochemistry and Physiology》，获河北省自然科学基金（C2024202001）等资助。