断奶期不可预测性轻度应激通过线粒体-内质网膜结构改变调控成年小鼠社会行为

本研究针对断奶期应激(PWS)对成年期社会行为的影响机制，通过行为学测试(OFT/EPM/RIT/DAT/SDT)结合超微结构分析，发现PWS导致雄性小鼠体重增长减缓、社会等级提升，并伴随下丘脑神经元线粒体-内质网膜(MAM)接触减少及VDAC1/IP3R1蛋白表达改变，为早期应激的神经生物学机制提供了新见解。

　　

在哺乳动物的生命早期阶段，断奶期是一个充满挑战的关键转折点。这个时期幼崽不仅需要适应从母乳到固体食物的转变，还要应对与母体分离带来的心理应激。越来越多的证据表明，这段时期的应激经历会像"隐形雕刻师"般，在个体神经发育过程中留下持久印记，进而影响成年后的情绪反应和社会行为模式。然而，这种"应激记忆"究竟通过何种细胞机制实现其长期影响？特别是对于攻击行为和社会等级等复杂社会行为，其背后的神经生物学基础仍存在大量未知。

河北医科大学的研究团队在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表的研究，首次将目光聚焦于线粒体-内质网膜(MAM)这一新兴的细胞器互作平台。这个被称为"细胞代谢控制中心"的特殊结构，在能量代谢、钙离子平衡和脂质合成中扮演关键角色。研究人员创新性地提出假说：断奶期不可预测性轻度应激(UMS)可能通过改变下丘脑神经元中MAM的物理连接和分子组成，进而重塑神经回路功能，最终导致社会行为的持久改变。

研究采用多维度技术路线：通过旷场实验(OFT)和高架十字迷宫(EPM)评估焦虑样行为， resident-intruder test (RIT)和防御性攻击测试(DAT)量化攻击行为，社会支配测试(SDT)分析等级关系；结合透射电镜和免疫荧光技术解析下丘脑神经元MAM超微结构；使用Charles River Laboratories提供的ICR小鼠建立断奶期UMS模型。

【PWS reduces the body weight of adult mice and increases the social hierarchy of male mice】
应激组雄性小鼠表现出典型的生长迟滞，体重增长曲线显著低于对照组。更具启示性的发现是：在试管社会"竞赛"中，经历断奶期应激的雄性展现出更强的支配能力，其社会等级评分显著提升。这种"社会地位跃升"现象与常规应激理论预测的"行为退缩"形成有趣对比。

【Behavioral effects were assay-specific】
攻击行为呈现"测试方法依赖性"变化：在RIT中攻击频率和持续时间显著降低，但在DAT中无差异。焦虑样行为同样呈现矛盾表现——EPM中开放臂探索增加（通常解读为焦虑减轻），但OFT指标无变化。雌性小鼠仅表现为运动活性下降，未见攻击或焦虑行为改变。这种性别和测试方法的双重依赖性提示，断奶期应激的影响具有显著的行为域特异性。

【Mitochondria-endoplasmic reticulum contact alterations】
电镜观察揭示了下丘脑神经元中惊人的超微结构改变：应激组线粒体与内质网的物理接触点明显减少。分子水平上，雄性表现为电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)表达下调，而雌性则出现1,4,5-三磷酸肌醇受体(IP3R1)表达上调。这些变化可能通过破坏钙离子信号传导和能量代谢平衡，间接影响神经元的应激反应阈值和信息处理能力。

讨论部分深入剖析了这些发现的潜在意义。在社会行为层面，断奶期应激诱发的"地位提升"可能反映了一种进化保守的适应性策略——早期逆境促使个体发展出更积极的资源获取策略。在细胞机制层面，MAM结构的可塑性变化为理解"应激记忆"的持久性提供了新视角。特别值得注意的是，性别差异提示雄性可能更易通过VDAC1介导的能量代谢重编程响应早期应激，而雌性则倾向IP3R1相关的钙信号调节。这些发现不仅拓展了对早期应激神经生物学机制的认识，也为开发针对应激相关社会行为障碍的干预策略提供了潜在分子靶点。