慢性调节内源性大麻素受体对ADHD动物模型多动症、风险行为及工作记忆的影响研究

本研究聚焦ADHD（注意缺陷多动障碍）的神经生物学机制，通过自发高血压大鼠（SHR）模型探究慢性调节CB1R/CB2R受体对多动症、风险行为及工作记忆的影响。研究发现，尽管SHR表现出显著的多动和风险行为倾向（尤其雌性更显著），但长期使用大麻素受体激动剂/拮抗剂并未改变这些行为特征。该研究为ADHD治疗中内源性大麻素系统的调控提供了重要参考，发表于《Pharmacology Biochemistry and Behavior》。

　　

注意缺陷多动障碍（ADHD）作为一种常见的神经发育性疾病，其核心症状包括多动、冲动和注意力缺陷，严重影响患者的学习和生活质量。尽管多巴胺系统功能障碍被公认为ADHD的主要发病机制，但近年来研究发现，内源性大麻素系统（endocannabinoid system）通过CB1R和CB2R受体对多巴胺能神经元活动的调控可能在其中扮演重要角色。特别是在青春期这一ADHD高发阶段，大麻素受体表达的变化与风险行为的增加呈现出显著相关性。然而，关于长期调节大麻素受体是否会影响ADHD相关行为表型，目前仍缺乏系统研究。

针对这一科学问题，弗鲁米嫩塞联邦大学（Universidade Federal Fluminense）的研究团队利用自发高血压大鼠（SHR）这一经典ADHD动物模型，开展了为期10天的慢性药理学实验。研究团队通过开放场实验（OF）评估多动行为，高架十字迷宫（EPM）检测风险行为，以及物体识别测试（ORT）衡量工作记忆能力，系统探究了CB1R/CB2R激动剂和拮抗剂对ADHD样行为的影响。

研究采用的主要技术方法包括：1）使用SHR和WKY（Wistar Kyoto Rats）对照组的青春期大鼠（出生后40-50天）；2）慢性给药方案（10天）分别使用CB1R激动剂ACEA、拮抗剂AM251，以及CB2R激动剂JWH133、拮抗剂AM630；3）通过视频跟踪系统定量分析开放场和高架十字迷宫中的运动轨迹；4）采用三因素方差分析（three-way ANOVA）评估品系、性别和处理的交互效应。

Locomotor activity
研究结果显示，在开放场实验中，SHR表现出显著高于WKY的总运动距离（p < 0.001），且雌性大鼠的运动量普遍高于雄性（p < 0.001）。值得注意的是，慢性药物处理对各组动物的运动活性均无显著影响，表明CB1R/CB2R的长期调节不改变基础多动表型。

Discussion
这项研究首次系统评估了慢性调节大麻素受体对ADHD核心行为症状的影响。与急性处理不同（既往研究显示急性给药会加剧多动），长期药物干预并未改变SHR的多动、风险行为或工作记忆缺陷。这一发现提示内源性大麻素系统对ADHD相关行为的调控可能具有时间依赖性，为临床开发靶向该系统的治疗方案提供了重要参考。

研究还揭示了显著的性别差异：雌性SHR表现出更突出的多动和风险行为倾向，这与临床观察中ADHD性别分布特征相吻合。这种差异可能源于青春期性激素对大麻素受体表达的调节作用，为理解ADHD的性别特异性病理机制提供了新视角。

该研究的创新性在于：1）首次在慢性处理范式下阐明大麻素受体调控与ADHD行为的关系；2）揭示了性别因素在ADHD动物模型中的关键作用；3）为开发时间特异性的ADHD治疗策略提供了实验依据。未来研究需要进一步探索不同发育阶段（如成年期）的内源性大麻素系统调控效应，以及其与多巴胺系统的动态相互作用机制。