铜暴露诱导肉鸡肾脏PANoptosis中脂代谢失衡的作用机制及其病理意义

本研究针对铜(Cu)过量暴露导致的肾脏毒性问题，通过建立肉鸡模型系统探究了Cu对肾脏脂代谢和PANoptosis（一种整合细胞焦亡、凋亡和坏死的新型程序性死亡）的影响。研究发现，Cu暴露通过扰乱脂肪酸合成酶(FASN)、肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)等关键因子，导致脂代谢紊乱并激活NLRP3/Caspase-1介导的焦亡、Bcl-2/Caspase-9触发的凋亡及RIPK3/MLKL相关的坏死，最终引发肾脏PANoptosis。该研究为环境重金属肾毒性机制提供了新视角，发表于《Poultry Science》。

　　

随着农业和工业中铜(Cu)的广泛使用，环境Cu污染已成为全球性问题。过量Cu不仅影响动物健康，更通过食物链威胁人类安全。尤其值得注意的是，肾脏作为Cu蓄积的主要靶器官，其损伤机制尚未完全阐明。既往研究表明Cu会导致线粒体功能障碍和细胞死亡，但关于其对脂代谢与新型细胞死亡形式PANoptosis（整合焦亡、凋亡和坏死）的调控作用仍属空白。

针对这一科学问题，华南农业大学的研究团队在《Poultry Science》发表了一项突破性研究。他们通过建立肉鸡长期Cu暴露模型（11-330 mg/kg饲料，持续49天），综合运用血清生化检测、透射电镜、免疫荧光和Western blot等技术，首次揭示了Cu通过扰乱肾脏脂代谢诱发PANoptosis的分子机制。

研究采用的关键技术包括：通过原子吸收光谱测定肾脏Cu/Zn/Fe含量；HE和Masson染色观察病理变化；qPCR和Western blot检测脂代谢相关基因(FASN/CPT1/CD36)和PANoptosis标志物(NLRP3/Caspase-1/Bcl-2/RIPK3)；免疫荧光共定位分析细胞死亡关键蛋白。

铜暴露导致肾脏损伤
研究发现，高Cu组（220/330 mg/kg）肉鸡出现体重下降，肾脏Cu含量显著升高而Zn/Fe降低。血清肌酐(Crea)和尿素氮(BUN)水平呈剂量依赖性增加。病理学显示肾小管空泡变性，Masson染色证实纤维化加重。电镜观察到线粒体嵴断裂等超微结构损伤。

脂代谢紊乱与脂噬激活
基因检测显示，高Cu组脂肪酸合成关键酶ACC、SCD1和SREBP1c表达下调，而脂肪酸转运体CD36上调。蛋白水平证实脂滴包被蛋白PLIN2和自噬标志物LC3Ⅱ/Ⅰ比值显著增加，但脂肪酸β氧化关键酶CPT1减少，提示脂代谢失衡伴随脂噬激活。

PANoptosis三联征的激活
在焦亡方面，330 mg/kg组NLRP3炎症小体及其下游效应分子GSDMD和Caspase-1显著激活；凋亡通路中促凋亡蛋白Bax/Bak1上升而抗凋亡蛋白Bcl-2下降，Cleaved-Caspase-3/Caspase-9比值增加；坏死性凋亡标志物RIPK3/MLKL/Caspase-8在最高剂量组明显上调。免疫荧光显示这些蛋白在肾组织中共定位。

生物信息学关联分析
PCA和热图分析证实脂代谢基因与PANoptosis标志物存在显著相关性，如CD36与NLRP3、CPT1与Bcl-2等呈现协同变化趋势，提示脂代谢紊乱可能是PANoptosis的驱动因素。

这项研究首次系统阐明了环境Cu暴露通过"脂代谢失衡-线粒体损伤-多模态细胞死亡"轴导致肾毒性的新机制。特别值得注意的是，研究发现Cu不仅单独诱导三种程序性死亡，更通过形成PANoptosome（含NLRP3/RIPK3/Caspase-8的复合体）引发协同效应，这为理解重金属毒性提供了全新视角。从转化医学角度看，该研究提示调控脂代谢或可成为预防Cu相关肾病的新策略，对保障畜禽健康和食品安全具有重要实践意义。