纳米二氧化硅(SiO2)父系暴露通过Dlk1-Dio3印记基因调控诱发肺功能跨代损伤的机制研究

本研究针对纳米SiO2父系暴露是否导致子代肺功能损伤这一科学问题，通过建立小鼠跨代模型，首次揭示纳米SiO2通过改变Dlk1-Dio3印记区甲基化水平影响基因表达，导致F0-F2代雄性小鼠肺功能参数(VT/EF50/PEF等)异常。该发现为纳米材料生殖毒性评估提供了重要理论依据。

　　

随着纳米材料在能源、医疗等领域的广泛应用，纳米二氧化硅(SiO₂)的生物安全性问题日益凸显。已有研究表明，纳米颗粒可通过呼吸道进入人体并引发肺损伤，但关于其是否通过生殖细胞影响后代健康的"跨代效应"仍属空白。更关键的是，作为重要表观遗传调控机制的基因组印记（Genomic imprinting），特别是Dlk1-Dio3印记基因簇在肺发育中的关键作用，是否参与这一过程尚未可知。

为解答这些问题，国内研究人员通过建立C57BL/6小鼠跨代暴露模型，系统研究了父系纳米SiO₂暴露对子代肺功能的影响及其表观遗传机制。研究发现，12.5 mg/kg剂量暴露可导致F0和F2代雄性小鼠出现潮气量(VT)、呼气峰流速(PEF)等肺功能参数异常升高，同时伴随肺组织炎症和Dlk1、Dio3基因表达异常。深入机制研究表明，纳米SiO₂通过改变精子中Dlk1-Dio3印记控制区(IG-DMR)的DNA甲基化状态，并将这些表观遗传修饰跨代传递给子代，最终影响肺发育相关基因的表达模式。该成果发表于《Reproductive Toxicology》，为纳米材料的生殖安全评估提供了新视角。

研究主要采用以下技术方法：(1)纳米材料表征：通过Zetasizer测定SiO₂ NPs的流体力学半径(615.1±63.8 nm)和zeta电位(25.3±4.1 mV)；(2)跨代动物模型：对F0代雄性小鼠进行纳米SiO₂暴露后，与未暴露雌鼠交配获得F1-F2代；(3)肺功能检测：使用全身体积描记系统测定VT、PEF等参数；(4)表观遗传分析：通过亚硫酸氢盐测序检测Dlk1-Dio3区甲基化水平。

【Characterization of SiO₂ NPs】
纳米材料表征显示，实验条件下SiO₂ NPs呈现615.1 nm的平均流体力学直径和25.3 mV的zeta电位，表明颗粒在生理环境中保持稳定分散状态。

【Effects of nano-SiO₂ on Lung】
病理学分析发现F0代暴露组出现典型炎症浸润，而F2代虽无显著病理改变，但肺功能检测显示VT、PEF等参数在两代中均显著增加，提示纳米SiO₂可能通过非直接损伤途径影响肺功能。

【Discussion】
研究首次证实父系纳米SiO₂暴露可通过改变印记基因甲基化状态产生跨代效应。Dlk1作为Notch信号通路拮抗剂，其异常表达可能干扰肺泡发育；而Dio3编码的Ⅲ型脱碘酶则参与甲状腺激素代谢，两者共同调控肺功能。印记控制区IG-DMR的跨代甲基化改变是该过程的核心机制。

【Conclusions】
该研究揭示纳米SiO₂通过调控Dlk1-Dio3印记区的表观遗传记忆，导致肺功能异常的跨代传递。这不仅拓展了对纳米材料生殖毒性的认知，也为环境因素诱发的跨代表观遗传现象提供了新的分子靶点。研究团队特别指出，需进一步探究这些改变在成年期的长期生理后果，为制定纳米材料安全暴露标准提供科学依据。