基于网络毒理学与分子对接技术解析莠去津(ATZ)诱导前列腺癌(PCa)的毒性作用机制

本研究针对环境污染物莠去津(ATZ)与前列腺癌(PCa)发病机制的潜在关联，通过整合CTD、GeneCards等多数据库筛选154个关键靶点，构建PPI网络鉴定TP53、JUN等5个核心基因，结合分子对接揭示ATZ可能通过干扰关键信号通路促进PCa发生发展，为PCa的环境风险防控提供理论依据。

　　

在现代农业广泛使用化学除草剂的背景下，一种名为莠去津(Atrazine, ATZ)的三嗪类除草剂因其每年7-9万吨的全球使用量引发关注。这种号称"全球第二大农药"的化合物，在土壤中顽固残留可达740天，早已被列为明确的内分泌干扰物。更令人担忧的是，多项流行病学研究发现，接触ATZ的制造业工人前列腺癌标准化发病率显著升高，最高暴露组别患者发生侵袭性前列腺癌的风险提升明显。然而，这种广泛存在的环境污染物究竟如何"撬动"癌细胞的发展开关，科学界始终缺乏系统阐释。

来自重庆的研究团队在《Reproductive Toxicology》发表的研究中，创新性地采用网络毒理学联合分子对接的策略，首次全景式揭示了ATZ促进前列腺癌发生的分子"犯罪网络"。研究人员首先通过CTD数据库锁定178个ATZ作用靶点，再与GeneCards等四大数据库的12,955个前列腺癌相关基因"碰撞"，最终筛选出154个关键交集基因。借助STRING平台构建的蛋白质互作网络图中，TP53、JUN、AKT1等5个核心靶点犹如交通枢纽般处于网络中心位置。

研究采用四大关键技术：1)多数据库联合挖掘ATZ-PCa关联靶点；2)基于STRING和Cytoscape的PPI网络构建；3)关键基因的ROC曲线与免疫浸润分析；4)Autodock Vina分子对接验证结合能力。

【关键结果】

1. 靶点筛选与网络构建：通过Venn图获得154个ATZ-PCa共同靶点，PPI网络分析显示这些靶点显著富集于激素反应、细胞增殖等癌症相关通路。

2. 核心基因鉴定：TP53、JUN等5个基因在网络中具有最高连接度，表达分析证实它们在PCa组织与正常组织存在显著差异，AUC值均>0.7提示诊断价值。

3. 分子对接验证：ATZ与TP53蛋白的结合能达-7.8 kcal/mol，与AKT1形成稳定氢键，从结构层面证实其直接相互作用可能。

【讨论与意义】
这项研究首次系统描绘了ATZ干扰前列腺细胞稳态的分子路线图：环境浓度的ATZ可能像"特洛伊木马"般潜入细胞，通过与TP53等抑癌蛋白结合，扰乱细胞周期调控；同时激活AKT1等致癌信号通路，形成促癌微环境。特别值得注意的是，IL1B等炎症相关靶点的发现，为解释ATZ诱发慢性炎症进而促进癌变提供了新视角。

该成果不仅为环境污染物致癌机制研究提供了"网络毒理学+分子对接"的方法学范式，更重要的是，鉴定出的5个核心基因可作为PCa早期预警的生物标志物，而揭示的结合位点为开发阻断ATZ毒性的拮抗剂提供了精确靶点。在ATZ使用仍难以全面禁止的现实下，这项研究为高风险人群的精准防护和临床干预策略制定奠定了理论基础。