接触软水会增强遗传易感性对类风湿性关节炎风险的影响

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Soft Water Exposure Increases the Effect of Genetic Susceptibility on the Risk of Rheumatoid Arthritis

类风湿关节炎（RA）风险与家庭用水矿物质及遗传风险的关系研究。基于UK Biobank队列数据，发现高钙 carbonate（HR=0.93，95%CI 0.90-0.95）与RA风险降低相关，而高遗传风险分数（PRS tertile）人群RA风险增加53%-74%。基因-环境交互分析表明，高遗传风险同时暴露于软水者RA风险最高（HR=1.92，95%CI 1.71-2.16）。研究证实水硬度与遗传风险的协同效应，为RA预防提供新证据。

　　

摘要

背景

类风湿性关节炎（RA）受到遗传和环境因素的共同影响。家庭用水中的矿物质含量对人类健康起着重要作用。然而，水中的矿物质含量、遗传倾向与RA风险之间的关系尚未明确。

方法

这项观察性研究纳入了434,958名参与者，以探讨家庭用水中的矿物质含量、遗传风险以及RA发病率之间的关联。研究对象为无RA病史的个体，他们提供了关于水质矿物质水平、遗传特征、生活方式因素和基线身体测量数据的完整信息。为每位参与者计算了RA的多基因风险评分（PRS），以评估其遗传易感性。使用Cox回归模型分析了水质矿物质浓度、PRS与RA风险之间的关联，并进行了分层分析，以评估水质矿物质含量对遗传风险的调节作用。

结果

在中位随访时间为15年的期间，共记录了5,880例新发RA病例。在调整了多个协变量后，家庭用水中碳酸钙浓度较高与RA风险降低相关（风险比[HR] = 0.93；95%置信区间[CI]：0.90至0.95；p = 1.74 × 10^?9）。PRS最高三分位的个体患RA的风险比PRS最低三分位的个体高出53%至74%。值得注意的是，PRS最高且饮用软水的个体患RA的风险比PRS最低且饮用极硬水的个体高出92%（95% CI：71%至115%）。多项敏感性分析证实了这些发现的可靠性。

结论

这些结果表明，饮用硬水可能降低RA的风险，尤其是在遗传易感性较高的个体中。

引言

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，其特征是关节疼痛、僵硬和进行性退化。全球约有1%的人口受到RA的影响，这对全球医疗系统构成了重大负担[1,2]。RA的病因复杂，涉及遗传和环境因素[3]。虽然遗传倾向在RA的发病中起关键作用，但环境暴露也是触发和维持炎症级联反应的重要因素[4]。研究基因与环境因素之间的相互作用可能为RA的预防和治疗提供新的见解。

在环境因素中，家庭用水的硬度（主要由钙和镁离子浓度决定）对人类健康至关重要。来自不同地区的研究表明，硬水可能有助于预防心血管疾病[5,6]、改善葡萄糖耐受性[7,8]以及降低肿瘤发病率和死亡率[9,10]。然而，迄今为止，尚未有人类研究评估水质硬度对RA的影响；所有现有证据均来自动物模型。例如，富含矿物质（尤其是钙和镁）的赫维兹湖水已被证明可以改善RA大鼠模型的症状[11,12]。此外，高钙饮食显著减少了TNF-α转基因小鼠的关节炎症和骨侵蚀[13]，葡萄糖酸钙也缓解了胶原诱导的RA DBA/1J小鼠的症状[14]。

在人类中，作为膳食钙补充剂的碳酸钙（CaCO3）已被证明对多种疾病有效，包括低钙血症、胃食管反流病、慢性肾病、骨质疏松症和RA，这些疾病都与血清钙水平低有关[15]。这种治疗效果部分归因于Ca²⁺ - 钙调蛋白–NFAT信号通路，该通路与自身免疫性疾病有关[11,12]。此外，最近的动物研究表明，钙补充剂可以降低炎症状态下常见的白细胞介素IL-6和IL-10的水平[13]。尽管人们对日常从水中摄入矿物质在RA中的作用越来越感兴趣，但仍有很多问题尚未得到解答。

英国生物银行（UK Biobank）是一项大规模的基于人群的队列研究，为研究家庭用水中的矿物质含量与RA风险之间的关联提供了独特平台。英国生物银行之前的研究发现表明，软水与神经退行性疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病和全因癌症的发病率呈负相关[9,16,17]。此外，其庞大的数据集包括环境暴露、遗传信息、生活方式变量和身体测量数据，可以全面评估基因-环境相互作用，包括遗传因素与空气污染对RA风险的影响[18]。

因此，本研究旨在利用英国生物银行的数据，探讨家庭用水中的矿物质浓度和遗传倾向对RA风险的联合影响。本研究旨在加深我们对遗传因素与水质矿物质在RA发病机制中相互作用的理解，并可能有助于开发更精准有效的RA预防和控制策略。

方法部分

方法

总体研究设计如图1所示。为了研究家庭用水中的矿物质浓度对RA风险的影响，数据来自英国生物银行队列，该队列的参与者提供了完整的遗传数据、病史和水质矿物质测量结果。

考虑了多个协变量，包括15个生活方式因素、8个身体活动变量和7个身体测量指标。英国生物银行的具体变量及对应数据字段如下：

结果

纳入研究的参与者的基线特征见表1。在中位随访时间为17.8年的期间，434,950名参与者中有5,880人发展为RA。RA病例的来源详见补充表3。

与对照组相比，发展为RA的个体年龄较大（平均年龄：59 ± 7.3岁 vs. 57 ± 8.1岁），女性比例较高（65.7% vs. 54.0%），并且家庭用水中的碳酸钙浓度较低（124.0 ± 103.6 mg/L vs. 131.3 ±

讨论

据我们所知，这是首项同时研究家庭用水中的矿物质暴露与RA风险关联，并探讨遗传易感性调节作用的大型队列研究。在调整了多个协变量后，观察到家庭用水中碳酸钙浓度与RA风险呈负相关。此外，遗传易感性似乎增强了软水暴露与RA风险增加之间的关联。

本研究

数据和代码的可获取性

本研究使用的数据可从UKB获取。英国生物银行为该项目批准的编号为94885。本研究中使用的GWAS汇总统计信息可通过以下链接下载：https://data.cyverse.org/dav-anon/iplant/home/kazuyoshiishigaki/ra_gwas/ra_gwas-10-28-2021.tar。所有数据均使用R（版本R-4.2.3）进行处理，代码可下载自：https://github.com/LiPanlon/Panlong-Li/blob/main/Delirium%20data%20process.R

CRediT作者贡献声明

田丹丹：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、研究实施、资金申请、概念构思。李盼龙：撰写 – 审稿与编辑、数据可视化、软件开发、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构思。陈丽娟：撰写 – 审稿与编辑、验证、研究实施。黄春：撰写 – 审稿与编辑、研究监督。田珊：撰写 – 审稿与编辑、研究实施、数据管理。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究结果。

资金来源

本研究得到了国家自然科学基金（82270463）、河南省医学科学技术研究项目（LHGJ20230069）、河南省重点研发项目（231111313400）以及河南省博士后研究基金（HN2024103）的支持。

致谢

作者感谢所有参与本研究的人士。