综述：应对不确定性：动态组织中稳健模式形成的挑战

这篇综述深入探讨了发育生物学中组织模式形成的动态机制，挑战了传统静态形态梯度（如French flag模型）的认知框架，提出细胞运动（如趋同延伸、Eph-ephrin信号）与信号通路（Wnt/FGF/Nodal）的协同作用通过力学策略（如差异粘附、相变）实现稳健发育模式的新范式。

　　

动态组织中的模式形成挑战

发育生物学长期依赖Wolpert的"位置信息"模型，认为静态形态梯度（如Bicoid）通过浓度阈值决定细胞命运。然而，近年研究发现发育组织具有高度动态性——细胞运动（随机力学波动或全局形态发生力）与信号传导、命运决定常同步发生。斑马鱼体节发生中，中胚层祖细胞区（MPZ）到后部体节中胚层（PSM）的流体-固体相变（Box 1）导致细胞运动速率差异，进而通过Wnt/FGF信号暴露时长调控分化时序（图2a）。

细胞运动与信号传导的互作

年度鳉鱼胚胎发育展示了极端案例：早期细胞随机迁移后通过β-catenin和Nodal信号自组织聚集，打破对称性。在斑马鱼神经管，Shh/BMP梯度初步指定13种背腹侧前体细胞，但初始模式粗糙。后续趋同延伸运动中，pMN等细胞通过特定钙粘蛋白组合（cdh2/cdh11/pcdh19）实现"同类优先"粘附，精确化模式（图2c）。体节边界则依赖EphA4-ephrinB2激活肌球蛋白收缩和纤连蛋白沉积防止混合（图2ab）。

形态发生中的稳健模式策略

果蝇胚胎通过Tartan-Ten-m和Toll受体代码（Toll-2/6/8）在副体节边界富集肌球蛋白II，维持条纹基因表达模式（图2b）。小鼠囊胚中，原始内胚层（PrE）与上胚层细胞通过顶基极性、Rac1迁移和ECM梯度完成从"盐胡椒"混合到分层有序的转变（图2d）。值得注意的是，合成ETX胚胎中强化钙粘蛋白代码（Cdh1/3/6）可将正确模式率从15%提升至42%。

迁移驱动的模式校正

斑马鱼原肠运动时，Nodal梯度指定少量高突起的"领导者"细胞触发局部解聚（unjamming），而"跟随者"通过Nodal活性依赖的粘附代码维持长程连贯性（图3a）。后侧线基板中，Wnt-FGF拮抗形成前端迁移/后端上皮化的集体运动模式，CXCR7介导的趋化因子梯度维持群体凝聚力。鹌鹑尾芽区则通过Bra/Sox2表达比调控细胞运动性，实现神经管与体节前体的空间分离。

细胞增殖与竞争的调控作用

哺乳动物神经管中，增殖驱动的顶端面积波动促进细胞重排，而增殖速率下降导致组织固化锁定模式。更惊人的是，斑马鱼原肠胚通过Wnt/β-catenin-Cadherin-Smad-ROS轴启动"细胞竞争"，清除信号异常（Foxo3⁺）细胞以锐化梯度。类似机制在小鼠上胚层和果蝇翅盘中也被观察到，提示这是跨物种的保守模式优化策略。

力学反馈与合成生物学启示

最新研究发现机械力可直接激活基因程序：鸡胚毛囊中真皮收缩通过β-catenin机械激活启动毛囊基因程序。类器官研究则证明，耦合Nodal异质性与Wnt信号极化的自组织可重建体轴（图3b）。这些发现为人工组织工程提供了新思路——通过编程力学特性（如表面张力流）可能增强模式稳健性。

该领域未来需整合定量活体成像、力学扰动与信息论分析，建立动态系统中的位置信息传递模型。突破传统French flag范式，将模式形成理解为信号传导-细胞运动-力学反馈的三体问题，或将为发育缺陷疾病和类器官技术带来革新性见解。