综述：胰腺癌靶向治疗的分子靶点与临床试验进展

（编辑推荐）本综述系统梳理了胰腺导管腺癌（PDA）的分子分型与靶向治疗突破，重点解析KRASG12C抑制剂、EGFR阻断剂及针对罕见靶点（如BRAF V600E、NTRK融合）的"肿瘤不可知论"疗法，为精准医疗时代下改善PDA患者预后提供关键循证依据。

　　

ABSTRACT
胰腺导管腺癌（PDA）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其治疗困境源于诊断晚期与有限治疗选择。基因组学研究揭示，90%的PDA存在KRAS突变，其中KRAS^G12C特异性抑制剂已显现疗效，而针对KRAS^G12D和泛RAS抑制剂的新药正在临床试验中推进。值得注意的是，10%的KRAS野生型患者可能受益于表皮生长因子受体（EGFR）阻断治疗。尽管微卫星不稳定高（MSI-High）状态在PDA中占比不足1%，但这类患者对免疫检查点阻断敏感。此外，BRAF V600E突变、HER2扩增以及RET/NTRK/NRG1基因融合等罕见变异，虽多存在于KRAS野生型肿瘤，却为FDA批准的跨癌种靶向疗法提供了干预窗口。

INTRODUCTION
PDA五年生存率仅8%的残酷现实，凸显现有治疗方案（如FOLFIRINOX和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇Gem-nabP）的局限性——中位总生存期不足12个月。这种治疗瓶颈促使研究者深入探索肿瘤异质性，通过分子分型识别可干预的亚群。

CONCLUSIONS
癌症基因组学与创新药物的快速发展正在重塑PDA治疗格局。约20%-25%的PDA存在可靶向分子改变，包括KRAS亚型突变、DNA损伤修复缺陷和罕见基因融合等。尽管PDA整体预后仍不乐观，但基于分子特征的精准治疗策略已为特定亚群带来生存获益，如KRAS^G12C抑制剂sotorasib在临床试验中显示客观缓解。未来需要扩大生物标志物检测覆盖，并通过创新临床试验设计加速靶向药物开发。

CRediT authorship contribution statement
E. Gabriela Chiorean负责研究构思、监督及文稿撰写；Rachael A. Safyan参与研究设计与初稿起草。该研究未披露特定资金来源。