苯环卤化显著增强双酚A类似物对人类和大鼠5α-还原酶1的抑制强度：潜在干扰神经甾体生物合成

本研究针对卤代双酚A类似物（如TBBPA、TCBPA）对类固醇5α-还原酶1（SRD5A1）活性的抑制作用展开系统研究。通过酶动力学分析、3D-QSAR药效团建模和分子对接技术，首次揭示了卤化程度与抑制效能的构效关系（SAR），发现四溴双酚A（TBBPA）对人类SRD5A1的IC50达12.71μM，且抑制作用呈现混合/竞争性模式。该研究为评估环境内分泌干扰物的神经生殖毒性提供了关键分子机制证据。

　　

在塑料制品无处不在的今天，双酚A（BPA）及其衍生物正悄然成为潜伏在日常生活中的健康威胁。作为聚碳酸酯塑料和环氧树脂的关键原料，BPA不仅存在于食品容器、电子元件中，更通过卤化改性衍生出四溴双酚A（TBBPA）等阻燃剂，全球年产量高达15万吨。这些化学物质被归类为持久性有机污染物，能干扰内分泌系统，但对其影响神经甾体合成的分子机制仍知之甚少。

温州医科大学的研究团队将目光聚焦于类固醇5α-还原酶1（SRD5A1）——这个催化睾酮转化为二氢睾酮（DHT）的关键酶，同时也是神经甾体合成的限速酶。神经甾体如别孕烯醇酮能调控γ-氨基丁酸（GABA）受体，对大脑功能至关重要。研究人员通过比较七种BPA类似物（包括卤代衍生物和替代品BPS）对人类脑SF126细胞和大鼠睾丸微粒体中SRD5A1的抑制作用，揭示了令人警觉的发现。

研究采用酶动力学测定、三维定量构效关系（3D-QSAR）分析和计算分子对接三大技术体系。人类SRD5A1活性通过微粒体孵育系统检测，使用5.63μM睾酮作为底物；大鼠模型采用睾丸组织来源的酶制剂。3D-QSAR模型基于Discovery Studio构建，分子对接通过AutoDock Vina实现，重点分析配体-受体相互作用能。

卤代BPA类似物抑制人类SRD5A1活性
实验测得人类SRD5A1的K_m为5.63±2.0μM，V_max为19.67±2.72 pmol/mg/min。抑制效价排序显示：TBBPA（12.71μM）>TCBPA（16.01μM）>TrCBPA（18.95μM）>MCBPA（45.37μM），而BPA、BPS和TBBPS在100μM浓度下无抑制。这种梯度变化揭示卤原子数量与抑制强度呈正相关。

大鼠SRD5A1的敏感性差异
大鼠酶对卤代衍生物更敏感，TBBPA的IC₅₀低至3.60μM，是人类的3.5倍。物种差异提示风险评估需考虑种属特异性，这对动物实验外推至人类具有重要警示意义。

分子机制解析
3D-QSAR药效团模型识别出疏水区域、氢键供体和卤键相互作用为关键特征。TBBPA具备全部药效特征，而单氯代MCBPA仅含疏水位点。分子对接显示TBBPA能与SRD5A1活性中心的TYR58、PHE219形成强相互作用，其结合能（-9.1 kcal/mol）显著低于BPA（-6.3 kcal/mol）。

这项研究首次建立卤代BPA类似物的LogP（脂水分配系数）、重原子数与SRD5A1抑制效能的定量关系。发现不仅拓展了环境污染物作用机制认知，更警示广泛使用的卤代阻燃剂可能通过干扰神经甾体合成，影响大脑功能和雄性发育。研究成果发表于《毒理学与应用药理学》（Toxicology and Applied Pharmacology），为制定更精准的化学品风险评估策略提供了分子水平的科学依据。