mTOR抑制剂与钙调磷酸酶抑制剂对肾移植受者FoxP3和CD28基因表达的差异性调控研究

【编辑推荐】针对长期免疫抑制治疗影响肾移植受者免疫平衡的关键问题，研究人员比较了mTORI与CNI对FoxP3（调节性T细胞标志物）和CD28（共刺激受体）基因表达的调控差异。研究发现mTORI组FoxP3表达显著高于CNI组（P=0.025），且CD28/FoxP3比值更低，提示mTORI可能促进免疫调节环境。该研究为优化低风险肾移植受者的免疫抑制方案提供了分子层面的证据。

　　

肾脏移植是终末期肾病患者的最佳治疗选择，尽管短期存活率已超过94%，但长期预后仍受限于免疫抑制治疗的副作用。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）虽能有效预防排斥反应，却会导致肾毒性和移植物功能丧失；而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORI）虽可能减轻这些副作用，但其对免疫调节网络的影响尚不明确。这一矛盾促使开罗大学Kasr Al-Ainy医院和开罗肾脏中心的研究团队开展了一项探索性研究，试图揭示不同免疫抑制剂如何通过调控关键免疫分子FoxP3和CD28来影响移植受者的免疫平衡。

研究人员采用横断面研究设计，选取44例低风险活体肾移植受者（移植后中位时间60个月），分为CNI组（n=24，使用他克莫司或环孢素A）和mTORI组（n=20，早期转换为西罗莫司或依维莫司）。通过定量PCR检测外周血单个核细胞中FoxP3和CD28的表达水平，并结合临床参数进行多变量分析。

主要技术方法
研究团队从临床稳定的肾移植受者队列中采集样本，采用定量PCR技术精确测定FoxP3和CD28的mRNA表达水平。通过多变量回归模型分析免疫抑制类型与估算肾小球滤过率（eGFR）的关联性，同时控制年龄、性别等混杂因素。

研究结果

1. 基因表达差异：mTORI组FoxP3表达显著高于CNI组（P=0.025），而CD28表达无组间差异。值得注意的是，CNI组女性受者的FoxP3表达显著低于男性（P=0.008），该性别差异在mTORI组未观察到。
2. 免疫平衡标志：mTORI组的CD28/FoxP3表达比值显著降低，提示该治疗可能更有利于维持效应T细胞与调节性T细胞（Treg）的平衡。
3. 肾功能关联：多变量分析显示，仅mTORI治疗与更高的eGFR独立相关[β=22.66（95%CI=3.41–41.91），P=0.022]，表明其潜在的肾脏保护作用。

结论与意义
该研究首次在临床稳定的肾移植受者中发现，长期mTORI治疗通过上调FoxP3表达和降低CD28/FoxP3比值，可能创造更有利于免疫耐受的微环境。尽管两组FoxP3表达存在差异，但仅mTORI治疗显示出与改善肾功能独立相关，这为低风险受者早期转换免疫抑制方案提供了理论依据。研究结果发表于《Transplant Immunology》，由Minia大学研究基金资助，通讯作者May A. Hassaballa团队强调，mTORI可能通过双重机制——既保留足够免疫抑制又促进调节性免疫——来改善长期移植结局，这一发现对个体化免疫抑制策略的制定具有重要指导价值。