综述：抗菌肽研究进展：攻克细菌耐药性时代的新挑战

这篇综述系统探讨了抗菌肽（AMPs）作为应对细菌耐药性（AMR）的新型治疗策略，重点分析了其结构活性关系（SAR）、多重作用机制（包括膜靶向和非膜靶向）、临床转化面临的挑战（如体内in vivo稳定性），以及通过理性设计、递送系统优化和合成生物学技术提升疗效的最新进展。

　　

抗菌肽：对抗细菌耐药性的进化武器库

INTRODUCTION
抗生素使用70余年后，多重耐药（MDR）细菌的蔓延使抗菌肽（AMPs）成为研究焦点。这类天然防御分子具有广谱抗菌活性，其独特的多重作用机制可规避传统抗生素耐药性问题。

STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP (SAR)
AMPs的效力取决于六大理化特性：净正电荷（+2至+9）、两亲性α螺旋结构、疏水残基占比（30-50%）、氨基酸序列特异性、环化修饰（如乳链菌肽的硫醚键）以及脯氨酸转角结构。这些特征共同决定其与带负电的细菌膜磷脂相互作用效率。

MECHANISMS OF ACTION
AMPs通过"穿孔"（如蜂毒肽形成跨膜孔道）或"地毯式"破坏膜完整性，还能穿透胞内抑制核酸/蛋白合成（如Buforin II结合DNA）。最新发现某些AMP能激活Toll样受体（TLR4/9）增强免疫应答，形成"双管齐下"的抗感染策略。

突破临床转化瓶颈
为克服蛋白酶降解难题，研究者开发出D型氨基酸替换（如pexiganan）、末端乙酰化/酰胺化（增加半衰期3倍）、纳米脂质体包裹（提升肺部分布浓度5倍）等创新技术。目前进入III期临床的novexatin通过引入非天然苯丙氨酸衍生物，实现胃酸环境稳定性突破。

合成生物学的革命性贡献
大肠杆菌表达系统已能规模化生产含稀有氨基酸（如羊毛硫氨酸）的AMPs，成本降低90%。CRISPR-Cas9技术则用于改造益生菌持续分泌AMPs，在肠道感染模型中显示72小时持续抑菌效果。

未来战场：智能递送与协同疗法
pH响应型水凝胶（针对伤口感染）、巨噬细胞载体（靶向结核杆菌寄生部位）、与β-内酰胺类抗生素联用（恢复耐药菌敏感性）等策略正在开辟AMPs应用新疆域。

CONCLUSION AND FUTURE PROSPECTS
随着冷冻电镜技术解析AMP-膜复合物三维结构，以及AI预测模型（如AMPBench）的成熟，下一代工程化抗菌肽有望在5-10年内实现从实验室到病床的跨越，重塑抗感染治疗格局。