综述：靶向尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的癌症治疗：小分子抑制剂开发的启示

这篇综述系统梳理了尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）作为癌症治疗靶点的研究进展，重点总结了近30年来小分子抑制剂（SMIs）的开发策略。文章深入分析了uPAR-uPA（urokinase-type plasminogen activator）相互作用在肿瘤转移（占癌症死亡90?%）、血管生成和炎症中的核心作用，通过结构-活性关系（SAR）解析不同化学骨架抑制剂的抗肿瘤机制，并探讨计算机辅助药物设计（CADD）加速uPAR靶向治疗的潜力。

　　

结构基础与生物学功能

uPAR（CD87）作为淋巴细胞抗原-6超家族成员，是糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的55-60^?kDa糖蛋白，其与配体uPA的结合可激活纤溶酶原系统，促进细胞外基质（ECM）降解，驱动肿瘤细胞迁移。研究表明，uPAR过表达与多种癌症的侵袭转移密切相关，其通过调控下游信号通路参与血管生成和炎症反应，成为抗转移治疗的关键靶点。

小分子抑制剂开发进展

目前uPAR抑制剂主要包括肽类、抗体和纳米药物，但小分子抑制剂因分子量小、副作用低更受关注。综述按化学骨架分类了30年来开发的化合物，如苯甲酰胺类和吲哚类衍生物，其中部分化合物在动物模型中显示出阻断uPAR-uPA相互作用、抑制ECM降解的能力。值得注意的是，化合物IPR-456通过选择性结合uPAR结构域Ⅲ，显著降低黑色素瘤肺转移灶数量。

挑战与未来方向

尽管临床前研究取得进展，uPAR抑制剂仍面临膜结合特性导致的靶向困难、结构复杂性等问题。计算机辅助药物设计（CADD）可通过虚拟筛选和分子动力学模拟加速先导化合物优化。此外，联合靶向肿瘤微环境（TME）中uPAR相关炎症信号通路，可能突破现有治疗瓶颈。

结论

uPAR靶向治疗为抑制癌症转移提供了新思路，但需进一步解决药物递送和耐药性问题。整合多组学数据和人工智能技术，将推动下一代uPAR抑制剂的临床转化。