综述：HSP90抑制剂作为靶向癌症治疗的最新进展：化学支架、亚型选择性与临床进展

这篇综述系统梳理了2020-2024年HSP90（热休克蛋白90）抑制剂的研究进展，聚焦新型化学支架设计、亚型（如HSP90α/β、GRP94、TRAP1）选择性策略及临床转化挑战。重点分析了唯一获批药物Pimitespib的作用机制，探讨了天然产物（如辣椒素）与合成小分子在克服肿瘤耐药性、调控多致癌通路（如HER2、AKT）中的潜力，为开发广谱抗癌药物提供关键见解。

　　

HSP抑制剂在市场和临床试验中的进展
Pimitespib作为目前唯一获批的HSP90抑制剂，2022年在日本上市用于晚期胃肠道间质瘤（GIST）治疗。其独特二氢吡啶并嘧啶骨架通过结合N端ATP口袋，诱导致癌蛋白（如KIT、PDGFRα）降解。临床试验显示，该药单用或联用酪氨酸激酶抑制剂对化疗耐药GIST患者客观缓解率达22%。另有20余种候选药物处于不同阶段，如Ganetespib（三唑并苯二氮?类）在非小细胞肺癌中展现协同紫杉醇的疗效，但部分因肝毒性或疗效不足终止研发。

亚型特异性抑制剂的突破
针对不同亚基的精准调控成为研究热点：

• GRP94选择性抑制剂：化合物62通过5′-乙基适配内质网特有的疏水腔，阻断IL-12等促炎因子分泌，对多发性骨髓瘤细胞IC₅₀达0.3?μM。
• TRAP1靶向分子：吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物69-70选择性抑制线粒体基质中的TRAP1，诱导卵巢癌细胞凋亡且不激活HSF1应激通路。
• 天然产物辣椒素：通过变构调节CTD结构域，破坏HSP90-CDC37复合物，使BRAF^V600E突变蛋白失活，在黑色素瘤模型中抑制转移达60%。

分子机制与技术创新
冷冻电镜解析显示，HSP90α的Ser52/Ile91构成亲水性口袋，而HSP90β的Ala52/Leu91形成更大疏水腔，这种差异被用于设计亚型特异性配体。AI辅助的虚拟筛选发现苯并噻唑类化合物可稳定MD结构域的"分子开关"区域，将ATP水解效率提升3倍。值得注意的是，N端抑制剂17-DMAG展现衰老细胞清除（senolytic）活性，EC₅₀与HSP90抑制浓度重叠，为抗衰老治疗提供新思路。

临床转化挑战与未来方向
剂量限制性毒性（如视网膜病变）和HSF1反馈激活仍是主要障碍。联合用药策略如HSP90-PI3K双靶点抑制剂SNX-5422可降低单药剂量需求。新兴的PROTAC技术将Geldanamycin与E3连接酶配体偶联，显著提高降解特异性。作者强调，开发微环境响应型前药和线粒体靶向递送系统或是突破临床瓶颈的关键。