综述：TNIK抑制剂的治疗应用与分子机制研究进展

（编辑推荐）本综述系统梳理了肿瘤坏死因子受体相关因子2和Nck相互作用蛋白激酶（TNIK）作为肿瘤、纤维化及神经系统疾病关键靶点的研究进展，重点解析了其调控Wnt/β-catenin、TGF-β等信号通路的分子机制，并对30余种小分子抑制剂的构效关系与临床转化挑战进行了深度评述，为开发高选择性TNIK抑制剂提供了重要参考。

　　

Structural properties of TNIK
TRAF2和NCK相互作用激酶（TNIK）作为生发中心激酶（GCK）家族新成员，具有N端激酶结构域和C端调控域特征。其通过酵母双杂交技术从人脑cDNA文库中发现，能与肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子2（TRAF2）及NCK衔接蛋白1（NCK1）相互作用，属于STE20激酶家族亚群。

Wnt signaling pathway
Wnt/β-catenin经典通路与平面细胞极性通路共同调控细胞命运与组织稳态。TNIK作为Wnt信号通路的终末效应激酶，通过磷酸化TCF4/LEF1转录因子激活靶基因，其异常激活与结直肠癌等恶性肿瘤密切相关。

Colorectal cancer
2023年全球约15.3万例结直肠癌新增病例中，转移患者治疗仍存挑战。TNIK抑制剂通过阻断Wnt信号通路可显著抑制肿瘤干细胞活性，其中驱虫药甲硝唑（MBZ）在GL261神经胶质瘤模型中展现50 mg/kg剂量下的抑瘤效果，已进入临床转化阶段。

Developments in the investigation of small molecule inhibitors targeting TNIK
目前报道的30余种TNIK小分子抑制剂均靶向ATP结合口袋。苯并杂环类化合物如化合物22（IC₅₀ = 48 nmol·L^?1）通过形成关键氢键与铰链区Glu108相互作用；噻唑-4-甲酰胺衍生物经CoMSIA模型优化后，其3D-QSAR分析显示疏水基团对活性至关重要。

Combination therapy
针对肿瘤异质性，TNIK抑制剂与5-FU等化疗药物联用可产生协同效应。独立药物作用模型显示，靶向不同通路的联合策略（如TNIK抑制剂+PI3K抑制剂）能显著提升晚期实体瘤响应率。

Conclusions and perspectives
现有抑制剂普遍存在选择性低、体内疗效不足等问题。未来开发需重点关注：1）变构抑制剂设计以提升选择性；2）优化药代动力学特性；3）探索TNIK在阿尔茨海默病等神经疾病中的调控机制。甲硝唑的"老药新用"策略为临床转化提供了重要范式。