基于HA-PAs水凝胶的缓释递送系统促进早期骨关节炎软骨修复：一种新型微创治疗策略

为解决骨关节炎(OA)治疗中药物递送效率低、副作用大等问题，研究人员开发了一种基于透明质酸(HA)和原花青素(PAs)的可注射缓释水凝胶(HA-PAs)。该水凝胶通过苯硼酸(PBA)介导的酰胺键和硼酸酯键交联，显著促进胶原(COL1A1/COL3A1/COL2A1)和糖胺聚糖(GAG)表达，并在大鼠OA模型中证实其抗炎和软骨修复作用，为OA微创治疗提供新策略。

　　

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）被称为"不死的癌症"，全球约2.5亿患者深受其害。这种以关节软骨退行性病变为核心的疾病，不仅导致患者活动受限，更伴随持续性疼痛。当前临床治疗陷入两难境地：非甾体抗炎药等保守治疗仅能缓解症状，而关节置换手术费用高昂且创伤大。更棘手的是，具有软骨修复潜力的原花青素（Proanthocyanidins, PAs）因口服给药的全身毒性和关节腔注射的快速清除率，始终难以发挥疗效。

针对这一难题，兰州大学第一医院的研究团队创新性地将透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）的润滑特性与PAs的治疗潜能相结合，开发出HA-PAs缓释水凝胶系统。该研究通过3-氨基苯硼酸（3-PBA）的桥梁作用，使HA与PAs通过酰胺键和硼酸酯键双重交联，形成具有多孔结构的可注射水凝胶。实验证实，这种新型递送系统不仅能显著降低PAs的细胞毒性，还能持续促进软骨细胞外基质关键成分——II型胶原（COL2A1）和糖胺聚糖（GAG）的合成。相关成果发表在《Biomedicine》期刊，为OA微创治疗提供了突破性解决方案。

研究团队运用核磁共振（¹H NMR）和X射线光电子能谱（XPS）验证HA-PBA结构，通过流变学测试表征水凝胶的剪切稀化特性，并采用扫描电镜（SEM）观察其多孔形貌。体外实验选用L929成纤维细胞和ATDC5软骨细胞评估生物相容性，结合CCK-8、活死染色及ELISA检测胶原表达。体内研究通过木瓜蛋白酶诱导的大鼠OA模型，采用9.4T微型MRI和HE染色评估关节修复效果。

3.1 水凝胶制备与表征
通过EDC/NHS活化将PBA接枝到HA骨架上，¹H NMR在δ 7.27-7.78处出现苯环特征峰，XPS检测到188.3eV的B1s峰，证实成功合成HA-PBA。形成的HA-PAs水凝胶具有典型剪切稀化行为（粘度从10³Pa·s降至10¹Pa·s），72小时内PAs缓释率达93.5%，初期6小时突释52.2%，符合OA急性期和慢性修复期的治疗需求。

3.2 细胞相容性与功能调控
10%HA-PAs组细胞存活率达95%以上，显著优于游离PAs组（p<0.05）。ELISA显示5-10%HA-PAs可提升L929细胞COL1A1表达2.1倍，ATDC5细胞COL2A1水平增加1.8倍。阿辛蓝染色证实10%HA-PAs组的GAG合成量较对照组提高67%，而同等浓度游离PAs反而抑制GAG生成。

3.3 体内治疗效果验证
在木瓜蛋白酶诱导的大鼠OA模型中，HA-PAs治疗组关节间隙宽度恢复至0.28mm（模型组0.15mm），OARSI评分从3.83分降至0.5分。MRI显示治疗组关节腔积液减少80%，新生软骨在T2加权像呈现特征性高信号。

该研究突破性地解决了PAs临床应用的两大瓶颈——毒性和快速清除问题。HA-PAs水凝胶通过"缓释-润滑-修复"三重机制，既保留了PAs的抗氧化、抗炎活性，又利用HA的关节保护作用，实现1+1>2的治疗效果。更重要的是，该体系原料成本低廉、制备工艺简单，具有显著的临床转化优势，为早期OA的干预提供了极具前景的微创治疗方案。