基于HA-PBA-PAs水凝胶的缓释递送系统在骨关节炎治疗中的软骨修复作用及机制研究

针对骨关节炎(OA)治疗中药物递送效率低、副作用大的问题，研究人员开发了一种基于透明质酸(HA)和原花青素(PAs)的可注射缓释水凝胶(HA-PBA-PAs)。该研究通过酰胺键和硼酸酯键构建载药系统，证实其能显著促进胶原(COL1A1/COL3A1/COL2A1)和糖胺聚糖(GAG)表达，在大鼠OA模型中有效减轻炎症并加速软骨修复，为OA治疗提供了新型递药策略。

　　

骨关节炎作为一种困扰全球2.5亿患者的退行性关节疾病，其治疗长期面临两大困境：传统非甾体抗炎药仅能缓解症状却无法阻止病程进展，而关节置换手术则存在费用高昂和并发症风险。更棘手的是，具有软骨保护潜力的天然活性物质如原花青素(PAs)，因口服给药的全身毒性和局部注射的快速清除率难以发挥疗效。在这一背景下，兰州大学第一医院的研究团队创新性地将药物递送技术与组织工程相结合，开发出基于透明质酸(HA)和3-氨基苯硼酸(PBA)的智能缓释水凝胶(HA-PBA-PAs)，相关成果发表于《Biomedicine》。

研究团队主要运用了四项关键技术：通过核磁共振(¹H NMR)和X射线光电子能谱(XPS)表征材料化学结构；采用流变学测试评估水凝胶可注射性；利用CCK-8法和活/死染色检测生物相容性；建立木瓜蛋白酶诱导的大鼠OA模型进行体内疗效验证。

3.1 材料制备与表征
通过EDC/NHS活化将PBA接枝到HA骨架上形成HA-PBA，再通过硼酸酯键负载PAs构建水凝胶。¹H NMR在δ 7.27-7.78处出现苯环特征峰，XPS检测到188.3eV的B-O键特征峰，证实成功合成。流变测试显示水凝胶具有剪切稀化特性（粘度随剪切速率1-100s^-1增加而降低），适合注射给药。

3.2 生物相容性评估
CCK-8实验表明10% HA-PAs组L929和ATDC5细胞存活率显著高于游离PAs组(p<0.05)，活/死染色显示其绿色荧光强度是PAS组的2.3倍，证实共价偶联可降低PAs细胞毒性。

3.3 细胞外基质调控
ELISA检测发现10% HA-PAs使L929细胞的COL1A1分泌量提升至对照组的1.8倍，COL3A1提高2.1倍；ATDC5细胞的COL2A1表达量达156.7ng/mL，较对照组提高67%。阿尔新蓝定量显示糖胺聚糖合成量随水凝胶浓度增加呈剂量依赖性增长。

3.4 体内治疗效果
木瓜蛋白酶建模后，大鼠关节软骨厚度从正常组的0.45mm降至0.18mm。经HA-PBA-PAs治疗20天，MRI显示关节腔积液减少83%，组织学评分(OARSI)从3.83分降至0.5分，软骨厚度恢复至0.38mm，显著优于单独PAs或HA组(p<0.05)。

该研究突破性地解决了OA治疗中药物局部滞留与缓释的关键难题。通过硼酸酯键动态交联技术，HA-PBA-PAs水凝胶实现PAs的72小时缓释（累计释放93.5%），其多孔结构（SEM显示孔径20-50μm）有利于营养物质运输。更重要的是，该体系将HA的润滑特性与PAs的抗炎、促基质合成功能有机结合，在细胞层面促进COL2A1和GAG表达，在动物层面显著改善软骨结构完整性。这种制备简便、成本低廉的注射制剂，为早期OA的微创治疗提供了转化前景广阔的解决方案。