蛋白质/色氨酸富集饮食通过IDO1-Kyn通路促进结肠癌相关静脉血栓形成的机制及干预研究

本研究针对癌症幸存者静脉血栓栓塞(VTE)这一第二大死因，揭示了高蛋白饮食通过色氨酸-吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)-犬尿氨酸(Kyn)通路加剧结肠癌模型静脉血栓形成的分子机制。研究人员利用新型结肠癌-VTE小鼠模型，发现IDO1抑制剂可显著降低血栓风险，为癌症相关VTE防治提供了新靶点。

　　

癌症治疗后的静脉血栓栓塞(VTE)已成为威胁患者生命的"隐形杀手"，其死亡率仅次于肿瘤复发。尽管流行病学研究发现高蛋白饮食与VTE风险存在关联，但具体机制始终成谜。更令人担忧的是，当前临床缺乏针对癌症相关VTE的特异性防治策略。

GELTAMO研究团队在《Blood Advances》发表的重要研究，首次揭示了饮食-肿瘤-血栓三者间的分子桥梁。研究人员构建了创新的同源结肠癌-VTE小鼠模型，通过对比不同饮食干预发现：蛋白质（特别是色氨酸）富集饮食会显著增加荷瘤小鼠静脉血栓负荷。深入机制研究表明，这种促血栓效应源于色氨酸代谢紊乱——肿瘤微环境中异常激活的IDO1酶将色氨酸转化为大量Kyn，导致静脉内皮出现"促凝表型"：组织因子(TF)和血管性血友病因子(vWF)上调，而血栓调节蛋白则被抑制。

研究采用多组学联用策略，关键技术包括：(1)建立可模拟人类癌症相关VTE的结肠癌小鼠模型；(2)靶向代谢组学分析血清色氨酸-Kyn代谢通路；(3)分子生物学检测静脉内皮促凝/抗凝因子表达谱；(4)IDO1特异性抑制剂干预实验。

【高蛋白饮食加剧血栓形成】
对比等热量饮食组，蛋白质富集组荷瘤小鼠下腔静脉血栓重量增加2.3倍，且血栓形成时间缩短40%。值得注意的是，这种效应在非肿瘤小鼠中未出现，提示肿瘤微环境是必要条件。

【色氨酸-Kyn代谢轴的关键作用】
靶向代谢组学显示，荷瘤小鼠血清Kyn/色氨酸比值升高5倍，与血栓负荷呈强正相关(r=0.82)。静脉内皮IDO1蛋白表达量增加3倍，伴随下游促凝因子TF mRNA上调4.5倍。

【IDO1抑制剂的干预效果】
使用Epacadostat抑制IDO1后：血清Kyn下降68%，静脉内皮TF表达恢复正常范围，血栓形成时间延长至接近对照组水平。这种保护作用独立于肿瘤体积变化。

该研究首次阐明饮食成分通过代谢重编程影响癌症相关血栓形成的完整机制，突破性地指出IDO1-Kyn通路是连接肿瘤与凝血系统的"代谢检查点"。临床意义在于：(1)为癌症患者个性化饮食指导提供理论依据，尤其需警惕色氨酸补充剂的使用；(2)证实IDO1抑制剂具有抗凝外效应，为开发兼具抗肿瘤和抗VTE的双功能药物指明方向；(3)建立的可量化动物模型为后续研究提供标准化工具。这些发现将推动癌症支持治疗从"症状管理"迈向"机制干预"的新阶段。