含黄素单加氧酶5(FMO5)在杯状细胞成熟与黏液屏障形成中的性别特异性作用机制研究

研究人员针对炎症性肠病(IBD)中肠上皮屏障功能障碍的机制，通过线虫和小鼠模型揭示了含黄素单加氧酶FMO5在维持ER/蛋白质稳态和黏液屏障形成中的新功能。研究发现FMO5缺失导致性别依赖性的杯状细胞异常和黏液层缺陷，且通过ER伴侣分子TUDCA成功挽救表型，为IBD性别差异治疗提供新靶点。

　　

肠道作为人体最大的免疫器官，其上皮屏障功能失调与炎症性肠病(IBD)等疾病密切相关。特别值得注意的是，临床数据显示女性IBD患者往往表现出更严重的病理特征，但造成这种性别差异的分子机制始终是未解之谜。黏液层作为肠道的第一道物理防线，其完整性依赖于杯状细胞分泌的黏蛋白，而这一过程如何受到性别因素调控尚不清楚。近年来，含黄素单加氧酶家族(FMOs)在代谢领域备受关注，但它们在肠道稳态维持中的作用却鲜有报道。

为解开这些谜团，研究人员开展了一项跨物种研究。通过Caenorhabditis elegans线虫模型和小鼠条件性基因敲除系统，团队首次揭示了FMO5在肠上皮屏障维护中的关键作用。在C. elegans中，研究者发现其同源基因Cefmo-2不仅对肠道屏障功能不可或缺，还能响应肠道损伤而上调表达。更引人注目的是，在小鼠模型中敲除Fmo5后，雌性动物表现出更严重的结肠上皮结构紊乱、杯状细胞定位异常和黏液层缺陷，这与人类IBD的性别差异特征高度吻合。进一步机制研究表明，FMO5缺失导致内质网(ER)蛋白质折叠应激加剧，而使用ER伴侣分子牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)治疗可显著改善雌性小鼠的表型。这些发现发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》，为理解IBD性别差异提供了全新的分子视角。

研究主要采用四种关键技术：1）线虫遗传学模型评估Cefmo-2对肠道屏障和肌动蛋白表达的影响；2）他莫昔芬诱导的肠道特异性Fmo5敲除小鼠模型；3）组织学分析包括阿尔新蓝染色量化黏液层厚度；4）内质网应激标志物检测及TUDCA干预实验。

【Background and Aims】
研究团队首先阐述了肠道屏障的双重防御功能——既要完成营养吸收，又需抵御病原入侵。黏液层作为物理屏障的核心组分，其破坏与IBD发病密切相关。基于FMOs家族在代谢中的已知功能，研究者提出假说：这类酶可能参与维持肠上皮稳态。

【Methods】
在线虫实验中，通过基因操作和表型分析证实Cefmo-2对维持肠道完整性至关重要。小鼠实验则构建了Villin-CreERT2介导的条件性敲除模型，系统评估了肠道形态学、杯状细胞分布和黏液分泌功能，并引入TUDCA进行干预治疗。

【Results】
研究获得三个关键发现：1）Cefmo-2缺失导致线虫肠道屏障崩溃和肌动蛋白表达异常；2）小鼠Fmo5敲除后，雌性个体出现更显著的杯状细胞成熟障碍和黏液分泌缺陷；3）分子机制上，FMO5缺失引发内质网未折叠蛋白反应(UPR)，而TUDCA处理可特异性挽救雌性表型。

【Conclusions】
这项研究首次阐明FMO5通过调控ER稳态在黏液屏障形成中发挥性别特异性作用。不仅填补了FMOs家族在肠道生理功能认知上的空白，更重要的是为解释IBD临床性别差异提供了实验依据。发现的TUDCA挽救效应提示，靶向FMO5-ER应激通路可能成为治疗女性IBD患者的精准医疗策略。该成果为开发新型黏膜修复疗法奠定了理论基础，具有重要的转化医学价值。