溃疡性结肠炎与骨质疏松的共同枢纽基因、通路及转录因子调控网络：生物信息学分析与实验验证

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)患者常伴发骨质疏松(OP)但机制不明的问题，通过整合GSE87466和GSE35958数据集转录组分析，鉴定出66个上调共同差异基因(co-DEGs)，发现ICAM1、TGFB1等10个枢纽基因及NF-κB、TNF-α等7条激活通路，揭示TNF-α通过增强破骨细胞分化导致骨丢失的机制。研究创新性结合PROGENy、NetAct和sRACIPE构建调控网络，提出双靶点治疗策略，为UC相关OP防治提供新思路。

　　

骨骼变脆、肠道发炎，看似不相关的两种疾病——骨质疏松(OP)和溃疡性结肠炎(UC)，却在临床数据中显示出令人担忧的关联。据统计，UC患者发生骨质疏松的风险比常人高出1.5-2倍，即使未使用糖皮质激素治疗的患者也不例外。这种"肠病致骨病"的现象背后，隐藏着怎样的分子对话？又是哪些关键基因在肠道与骨骼之间架起了病理桥梁？

上海浦东新区卫生健康委员会杰出人才计划支持的研究团队，在《Computational Biology and Chemistry》发表的研究给出了系统解答。研究人员采用多组学联动的策略，首先通过生物信息学分析筛选共同差异基因，随后运用PROGENy推断信号通路活性，NetAct构建转录因子(TF)调控网络，sRACIPE进行基因表达动态模拟，最后通过葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠UC模型验证发现。

关键技术包括：1)基于GEO数据库GSE87466(UC)和GSE35958(OP)数据集进行差异表达分析；2)使用PROGENy分析14条经典通路活性；3)应用NetAct推断TF活性并构建基因调控网络(GRN)；4)通过sRACIPE进行随机模拟验证网络稳定性；5)建立DSS诱导的小鼠模型验证生物过程。

主要研究结果：

• 共同差异基因与枢纽基因鉴定
  分析鉴定出66个上调co-DEGs，其中ICAM1、ITGA5、THY1等10个基因被确定为枢纽基因。这些基因显著富集于细胞因子应答、白细胞跨内皮迁移、髓系白细胞免疫调控等过程，特别是与破骨细胞分化密切关联。

• 信号通路激活特征
  NF-κB、TNF-α、MAPK等7条通路在UC和OP中持续激活。值得注意的是，TNF-α通路显示出最强的激活状态，其下游效应分子与核因子κB受体活化因子配体(RANKL)协同促进破骨前体细胞分化。

• 调控网络分析
  发现RELA、NFKB1和FOS是UC和OP共有的疾病促进基因。sRACIPE模拟显示，这些转录因子构成的调控网络具有噪声耐受性，在病理条件下能维持稳定的促炎信号输出。

• 动物模型验证
  DSS诱导的小鼠不仅出现结肠炎特征，还表现出显著的骨量减少。组织学分析证实，这种骨丢失与TNF-α介导的破骨细胞活性增强直接相关。

研究结论与展望：
该研究揭示UC相关肠道炎症通过释放TNF-α等细胞因子，激活免疫细胞并促进其向骨髓微环境迁移，进而加速骨吸收的级联反应。创新性提出三种潜在的双靶点治疗策略：抑制TNF-α、靶向白细胞迁移相关枢纽基因(ICAM1/ITGA5等)、调控共有促病基因(RELA/NFKB1等)。

研究的局限性在于临床样本受TNF-α抑制剂等药物干扰，但通过动物模型有效规避了这一 confounding因素。未来研究可进一步探索这些靶点的时间空间特异性调控机制，为开发UC相关OP的精准干预方案奠定基础。