机器学习整合群体药动学模型优化儿童系统性红斑狼疮他克莫司个体化给药

本研究针对儿童系统性红斑狼疮（cSLE）他克莫司治疗窗窄、个体差异大的难题，通过整合群体药动学（PPK）模型与XGBoost算法，构建了剂量预测模型（R2=0.80），显著提升给药精准度，为儿童免疫抑制剂个体化治疗提供新范式。

　　

儿童系统性红斑狼疮（cSLE）是一种比成人更具侵袭性的自身免疫疾病，约20%的系统性红斑狼疮（SLE）病例发生在儿童群体。这类患儿不仅面临多器官损伤的风险，还因显著的个体差异导致标准化治疗效果不佳。他克莫司作为关键免疫抑制剂，虽能有效控制病情，但其治疗窗狭窄（4-6 ng/mL）和复杂的药动学特性，使得儿科剂量调整如同"走钢丝"——稍有不慎便可能导致疗效不足或毒性反应。更棘手的是，现有剂量指南主要基于成人数据，而儿童独特的生理特征使得直接套用这些方案风险极高。

针对这一临床困境，贵州医科大学第二附属医院的研究团队在《Computers in Biology and Medicine》发表了一项突破性研究。他们创新性地将群体药动学（Population Pharmacokinetics, PPK）建模与机器学习算法相结合，开发出针对cSLE患者的他克莫司智能剂量预测系统。这项研究分析了86名患儿5年间的480个血药浓度数据点，通过非线性混合效应模型（NONMEM）解析药动学特征，并筛选27种算法构建预测模型。

研究采用三大关键技术：首先建立一室PPK模型量化他克莫司清除率（CL/F=3.52 L/h/70kg）和分布容积（V/F=124.84 L/70kg）；其次运用SHAP值（Shapley Additive exPlanations）筛选11个关键变量；最后通过超参数优化提升XGBoost算法性能。队列数据来自2020-2023年确诊的6岁（中位数）cSLE患儿，79.2%联合使用糖皮质激素。

研究结果揭示：

1. 药动学特征：一室模型最佳拟合数据，吸收和消除均符合一级动力学，体重标准化参数为CL/F 3.52±1.24 L/h/70kg，V/F 124.84±38.76 L/70kg。
2. 模型性能：基础XGBoost模型预测剂量R²达0.74（MAE=0.016），整合PPK参数后提升至R²=0.80（MAE=0.013），误差降低18.7%。
3. 临床验证：2例接受模型推荐剂量的患儿治疗后疾病活动指数≤4，证实临床有效性。

讨论与意义
该研究首次证实机器学习与PPK联用可破解cSLE他克莫司剂量难题。模型不仅量化了CYP3A5基因型、合并用药等影响因素，还通过SHAP值解析出体重、血清白蛋白和红细胞比容为前三大预测因子。相较于传统治疗药物监测（TDM）的"试错法"，该方案将剂量预测提前到给药前阶段，使78.3%的预测剂量落在目标浓度范围内。值得注意的是，研究中79%患儿联合使用糖皮质激素，模型成功捕捉到这种药物相互作用对他克莫司代谢的影响。

通讯作者Guohui Wan团队指出，这种"PPK+AI"双引擎策略尤其适合儿童这类特殊群体——既能克服样本量有限的约束（通过PPK整合稀疏数据），又能通过机器学习处理复杂的非线性关系。该成果为儿童个体化免疫治疗树立了新标准，未来可扩展至其他治疗窗狭窄的药物优化领域。