抗gp120簇A抗体与ART治疗HIV感染者CD4+T细胞计数的负相关性及CD4结合位点抗体的保护作用研究

推荐：针对ART治疗后部分HIV感染者(PLWH)仍存在CD4+T细胞恢复不全的难题，研究人员通过多队列研究揭示了非中和性抗gp120簇A抗体(anti-cluster A Abs)与CD4计数的负相关性，并首次发现抗CD4结合位点抗体(anti-CD4BS Abs)可通过阻断sgp120-CD4相互作用保护未感染旁观者细胞免受ADCC杀伤，为改善免疫功能障碍提供了新靶点。

　　

尽管抗逆转录病毒治疗(ART)能有效抑制HIV-1复制，约10-40%的感染者(PLWH)仍面临CD4⁺T细胞恢复不全和持续免疫功能障碍的困境。这种"免疫非应答"现象与恶性肿瘤等非艾滋病相关疾病风险升高密切相关。近年研究发现，HIV-1可溶性gp120蛋白(sgp120)可在ART治疗者体内持续存在，并通过结合未感染细胞的CD4受体暴露保守表位，使其成为非中和抗体(nnAbs)的攻击靶点。其中针对gp120簇A区域(inner domain cluster A)的抗体(anti-cluster A Abs)尤为关键，但这一机制在人体内的临床证据始终缺失。

加拿大蒙特利尔大学研究中心(CRCHUM)联合意大利PRESTIGIO注册中心和美国国立卫生研究院(NIH)的科研团队，在《eBioMedicine》发表了一项突破性研究。研究人员创新性地采用三队列分析(共520例ART治疗者)，结合流式ADCC检测、ELISA抗体定量和体外共培养系统，首次证实anti-cluster A Abs水平与CD4计数呈显著负相关，而抗CD4结合位点抗体(anti-CD4BS Abs)能阻断这一病理过程。

关键技术包括：1) 从CHACS、PRESTIGIO和NIH三大队列获取血浆样本；2) 使用工程化gp120内域ID2蛋白和RSC3探针分别检测anti-cluster A Abs和anti-CD4BS Abs；3) 建立HIV_{NL4.3.ADA.GFP}感染系统与未感染CD4⁺T细胞的共培养模型；4) 采用荧光标记和绝对计数微球进行流式ADCC定量分析。

研究结果：

1. 未感染旁观者CD4⁺T细胞的ADCC清除机制
   通过GFP报告病毒感染的共培养系统，发现sgp120可使未感染细胞(eFluor450⁺GFP^-)获得ADCC敏感性。使用抗CD4BS抗体的Fab片段(如b12、VRC01等)能完全阻断这一过程。

2. 内源性anti-CD4BS抗体的保护作用
   在37例PLWH血浆实验中，anti-CD4BS阳性血浆使sgp120-coated细胞的ADCC杀伤率从35.7%降至8.4%，证实其通过竞争性抑制sgp120-CD4结合发挥保护作用。

3. 三队列临床相关性分析
   CHACS队列中，anti-cluster A Abs每增加1-log₂，CD4计数下降18.17个/μL。这种负相关性在anti-CD4BS阴性亚组更显著(β=-31.91)，而在阳性组消失(β=13.10)。PRESTIGIO和NIH队列验证了这一规律。

4. 纵向动态变化
   对43例患者的随访显示，CD4计数升高者伴随anti-cluster A Abs水平显著下降，而CD4降低者该抗体水平维持稳定。

这项研究首次在人体证实了anti-cluster A Abs通过ADCC机制参与CD4⁺T细胞耗竭，而anti-CD4BS Abs具有"分子盾牌"的保护作用。这不仅解释了ART治疗后免疫重建不全的异质性，还为临床开发靶向sgp120的干预策略提供了理论依据。目前正在临床试验的anti-CD4BS单抗(如3BNC117、VRC01)可能具有双重获益：既阻断病毒入侵，又保护CD4⁺T细胞。研究同时提示，监测nnAbs动态或可作为评估免疫恢复的新型生物标志物。未来需要进一步探索如何诱导保护性抗体应答，以及如何清除持续产生sgp120的病毒储存库细胞。