无金属催化四组分反应构建硫醚衍生物咪唑并[1,2-a]吡啶与咪唑并[2,1-b]噻唑的创新策略及其药物化学应用

研究人员针对药物化学中硫醚衍生物合成方法受限的问题，开发了一种无金属参与的四组分反应策略。该研究通过碱介导的环化/I2促进的硫化反应，以α-溴代酮、2-氨基吡啶和烷基溴为原料，五水合硫代硫酸钠(Na2S2O3·5H2O)作为硫源，高效构建了咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[2,1-b]噻唑类硫醚化合物，产率中等至良好，并展示了克级规模合成的可行性。

　　

在当代药物研发领域，含硫杂环化合物因其独特的生物活性备受关注。其中，咪唑并[1,2-a]吡啶(imidazo[1,2-a]pyridines)和咪唑并[2,1-b]噻唑(imidazo[2,1-b]thiazoles)作为两类重要的药效团骨架，广泛存在于抗病毒、抗肿瘤等药物分子中。然而，传统合成方法往往依赖过渡金属催化，存在成本高、重金属残留等问题。更关键的是，现有技术对硫醚功能化衍生物的构建效率不足，严重制约了该类化合物的结构多样性探索。

针对这一挑战，研究人员开发了一种突破性的四组分串联反应策略。该工作创新性地将碱介导的环化反应与碘(I₂)促进的硫化反应相结合，以廉价易得的α-溴代酮(α-bromoketones)、2-氨基吡啶(2-aminopyridines)和烷基溴化物为原料，五水合硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃·5H₂O)作为环境友好的硫源，在开放体系下实现了两类杂环骨架的高效构建。相关成果发表在《European Journal of Organic Chemistry》上。

关键技术包括：1）无金属催化的多组分一锅法反应设计；2）碘介导的硫转移化学控制；3）克级规模放大实验验证；4）底物普适性系统评价。

【反应体系优化】
通过筛选碱种类、溶剂体系和反应温度，确定以K₂CO₃/DMF/80℃为最优条件，使咪唑并[1,2-a]吡啶硫醚衍生物的分离产率达65-82%。

【底物适用范围】
考察了24种α-溴代酮和15种2-氨基吡啶的兼容性，证实芳环上吸电子基（-NO₂、-CN）和供电子基（-OMe、-Me）均能良好耐受。特别值得注意的是，脂肪族溴代物也能顺利参与反应，突破了传统硫化反应对芳基卤化物的限制。

【反应机理研究】
提出分步机理：首先α-溴代酮与2-氨基吡啶缩合形成咪唑环，随后Na₂S₂O₃在I₂作用下生成活性硫物种，最终与烷基溴发生亲核取代。关键中间体通过HRMS和对照实验获得验证。

【应用拓展】
将该策略延伸至2-氨基噻唑体系，首次实现咪唑并[2,1-b]噻唑硫醚的模块化合成，为抗寄生虫药物先导化合物开发提供了新思路。

这项研究的重要意义在于：1）建立了首个无金属参与的多组分硫醚杂环合成平台；2）解决了传统方法对官能团敏感的技术瓶颈；3）硫代硫酸钠的安全应用避免了剧毒硫试剂的使用；4）克级实验证实了工业化生产潜力。该工作为含硫药物分子的高效构建提供了全新解决方案，将显著加速相关药物发现进程。