BRAFnon-V600E突变非小细胞肺癌治疗结局的多中心回顾性研究：基因组医学网络下的靶向与免疫治疗策略探索

推荐：针对BRAFnon-V600E突变NSCLC患者治疗选择缺乏循证依据的难题，德国国家基因组医学网络（nNGM）开展多中心回顾性研究，通过临床数据分析与体外MEK/ERK磷酸化实验，首次系统评估了靶向治疗与（化疗）免疫疗法对不同突变亚型的疗效差异，为个体化治疗决策提供分子分型依据。

　　

在肺癌治疗领域，BRAF^V600E突变早已成为精准医疗的经典靶点，但占BRAF突变近半数的非V600E突变群体却长期面临治疗困境。这类突变具有惊人的生物学异质性——从高度激活的激酶到完全失活的"僵尸蛋白"，其复杂的信号传导机制使得传统靶向药物疗效参差不齐。更棘手的是，现有分类系统难以直接指导临床决策，医生们往往在缺乏循证依据的情况下艰难抉择。正是为了解决这一精准医疗的"盲区"，德国国家基因组医学网络肺癌联盟（nNGM）的研究团队展开了这项迄今最大规模的多中心回顾性研究，相关成果发表于《ESMO Open》。

研究团队采用多学科协作模式，首先通过德国nNGM联盟的标准化NGS（新一代测序）平台筛选出53例携带11种BRAF^non-V600E突变的晚期NSCLC患者，建立真实世界治疗队列。采用Western blot技术对G469A/R/V等关键突变进行MEK磷酸化潜能体外验证，结合临床随访数据（PFS为主要终点），系统评估了靶向治疗、化疗及免疫治疗的疗效差异。

研究结果呈现三大突破性发现：

1. 突变分类与治疗响应：
   在"高度激活突变（HACT）"组（含V600D/K等），达拉非尼联合曲美替尼使mPFS达9.8个月，印证其类V600E特性；而"激酶失活（KD）"组（如D594G）对靶向治疗完全无应答（mPFS仅2.6个月），但免疫联合化疗展现出10.9个月的优异mPFS。

2. 意外敏感突变：
   通过体外实验首次证实，传统认为耐药的G469V突变对达拉非尼敏感（抑制MEK磷酸化），临床观察中更出现53.6个月的超长PFS病例；而常见突变G469A却因共存STK11/KEAP1突变导致原发耐药，凸显共突变筛查的重要性。

3. 新型抑制剂曙光：
   针对K601E突变，研究团队发现二代RAF抑制剂naporafenib可有效阻断MEK信号，临床应用中联合ERK抑制剂rineterkib使患者PFS突破10个月，为耐药突变提供新选择。

讨论部分提出了颠覆性的"治疗反应导向分类法"，将BRAF^non-V600E重新划分为HACT、ACT（激活型）和KD三型，并给出对应治疗路径：HACT型推荐BRAF/MEK抑制剂联合；ACT型需结合体外药敏选择达拉非尼或naporafenib；KD型则应避免单靶点抑制，首选免疫联合方案。该研究首次建立突变功能特征与临床响应的直接关联，其提出的"先验证后治疗"模式为罕见突变精准医疗树立新范式。正如研究者强调，未来需要将NF1、RAS等通路基因纳入检测范围，而正在研发的belvarafenib等二聚体抑制剂有望进一步拓展靶向治疗受益人群。