钯催化交叉偶联反应在C2位点构建不饱和亚胺糖结构多样性的创新研究

研究人员针对亚胺糖C2位点功能化难题，通过钯催化交叉偶联反应（aminocarbonylation/arylation/phosphonylation）成功实现D-葡萄糖、D-半乳糖和D-木糖系列2-碘亚胺糖苷的多样化修饰，获得18种C2-功能化产物，其中两种去保护产物显示出糖苷酶抑制活性，为糖类药物设计提供新策略。

　　

在糖化学与药物研发领域，亚胺糖(iminosugars)因其与天然糖类的结构相似性，已成为开发糖苷酶(glycosidase)抑制剂的重要靶点。然而传统合成方法在C₂位点引入结构多样性存在显著局限——该位点的功能化直接影响分子与酶活性中心的相互作用，但现有技术难以实现精准修饰。这一瓶颈严重制约了新型糖苷酶抑制剂的开发，特别是在糖尿病、抗病毒等治疗领域急需结构可调的亚胺糖衍生物。

研究人员从糖内酰胺(sugar lactams)出发，创新性地设计了一条高效合成路线：首先制备D-葡萄糖(D-gluco)、D-半乳糖(D-galacto)和D-木糖(D-xylo)系列的2-碘保护亚胺糖苷(2-iodoiminoglycals)，随后采用钯催化交叉偶联反应，在温和条件下实现C₂位点的氨基羰基化(aminocarbonylation)、芳基化(arylation)和膦酰化(phosphonylation)。该方法成功构建了18种结构新颖的C₂-功能化亚胺糖，其中两种经去保护获得的1,2-不饱和亚胺糖(1,2-unsaturated iminosugars)显示出对糖苷酶的抑制活性。该成果发表于《European Journal of Organic Chemistry》，为糖类药物设计提供了高效的模块化合成平台。

关键技术包括：1）从糖内酰胺出发的多步保护-碘化反应构建关键中间体；2）钯催化体系优化（配体筛选、CO压力调控）；3）核磁共振(¹H/¹³C NMR)与质谱(MS)联用的结构确证；4）糖苷酶抑制活性评价体系。

研究结果揭示：

1. 中间体合成：通过NBS介导的糖内酰胺碘化反应，以72-85%收率获得2-碘-3,4,6-三-O-保护亚胺糖苷，X射线衍射证实其构型为¹S₃扭曲船式构象。
2. 交叉偶联反应：

• 氨基羰基化：在Pd(OAc)₂/Xantphos体系下，伯胺/仲胺与CO(1 atm)反应，获得β-氨基酮类衍生物（收率61-89%）
• Suzuki偶联：芳基硼酸在Pd(PPh₃)₄催化下实现C₂-芳基化（收率70-82%）
• 膦酰化：亚磷酸二乙酯经Pd(dba)₂/dppf催化生成C-P键（收率78%）

1. 生物活性：去保护产物2-苯基-1,2-二脱氧亚胺糖对β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase)的IC₅₀达0.28 mM，显著优于母核结构。

该研究突破性地建立了亚胺糖C₂位点"一锅法"多样化修饰策略，其重要意义在于：1）首次实现钯催化在亚胺糖sp²杂化碳上的多类型偶联；2）证实C₂-芳基化可增强糖苷酶抑制活性；3）为开发新一代抗糖尿病/抗病毒药物提供了可扩展的化学空间。这种"结构编辑"理念对糖类药物的理性设计具有普适性参考价值。