综述：PARP抑制剂治疗HRR缺陷型转移性去势抵抗性前列腺癌的机制与临床策略

这篇综述系统阐述了PARP抑制剂在HRR缺陷型mCRPC治疗中的突破性进展，通过合成致死机制靶向DNA损伤修复（DDR）通路，重点探讨了BRCA1/2突变与AR信号通路的交互作用，并分析了ctDNA检测、肿瘤微环境（TME）调控及联合治疗策略（如ARPI、ICI和177Lu-PSMA）的临床转化潜力。

　　

分子机制与临床转化：PARP抑制剂重塑mCRPC治疗格局

HRR缺陷的分子基础
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，约20-30%存在同源重组修复（HRR）基因缺陷，尤以BRCA1/2突变（11.26%体细胞突变）和CDK12缺失（5-7%）最为显著。这些缺陷导致基因组不稳定性，使肿瘤细胞依赖PARP介导的单链断裂修复（SSBR）。PARP抑制剂通过“陷阱”机制稳定PARP-DNA复合物，阻断SSBR并诱发双链断裂（DSB），在HRR缺陷背景下引发合成致死效应。值得注意的是，SPOP突变通过优先激活易错的NHEJ通路增强PARP抑制剂敏感性，而CDK12缺失则通过转录调控ATM表达影响HRR功能。

AR信号与HRR的交互调控
雄激素受体（AR）信号通路与HRR存在复杂互作：AR激活上调XRCC2/XRCC3等HRR基因表达，而enzalutamide可抑制RAD54L和BRCA1转录，诱导“BRCAness”表型。临床前研究显示，PARP-2通过结合FOXA1调控AR靶基因转录，双重抑制AR和PARP可协同增强抗肿瘤效果。PROpel和TALAPRO-2试验证实，奥拉帕尼联合阿比特龙或他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺显著延长BRCA突变患者的rPFS（HR 0.24-0.45），但ATM/CHEK2突变者获益有限。

生物标志物驱动的精准治疗
HRR突变检测（如Myriad MyChoice CDx）和ctDNA动态监测构成治疗决策的核心。ctDNA与组织检测一致性超80%，可捕捉BRCA逆转突变（TRITON2中74%发生率），但低肿瘤负荷时灵敏度下降至60%。肿瘤微环境（TME）特征影响疗效：CDK12双等位缺失患者因新抗原负荷高可能对PD-1抑制剂敏感，而PARP抑制剂通过cGAS-STING通路上调PD-L1，为联合免疫治疗提供依据。

耐药机制与破解策略
耐药性主要源于三类机制：

1. 药物靶点效应：P-糖蛋白（ABCB1）过表达导致药物外排，PARP1酪氨酸磷酸化降低抑制剂结合力；
2. HR功能恢复：BRCA2逆转突变（微同源介导的MMEJ修复）和53BP1/Shieldin复合物缺失促进DNA末端切除；
3. 复制叉稳定：EZH2介导的H3K27me3招募MUS81致叉降解，而PARP14-MRE11复合物调控叉重启。
   针对性的联合策略如POLQ抑制剂阻断MMEJ、AZD5305（新一代PARP1选择性抑制剂）减少血液毒性，正在临床试验中验证。

联合治疗的临床探索

• AR通路抑制剂：MAGNITUDE试验中尼拉帕尼联合阿比特龙使BRCA突变组rPFS达16.6个月，贫血（46%）为主要3级不良事件；
• 免疫治疗：CheckMate 9KD等荟萃分析显示HRR突变组ORR达17.53%，但KEYLYNK-010未显示总人群获益；
• 放射性药物：LuPARP试验确定奥拉帕尼（300mg bid）联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617的RP2D，但BRCA2突变患者既往PARP抑制剂暴露可能降低疗效；
• 化疗：他拉唑帕尼联合替莫唑胺在无DDR突变患者中仍显示30.8%临床获益率。

未来展望
多组学指导下的生物标志物分层、ctDNA动态监测耐药克隆进化，以及TME免疫重编程策略，将推动PARP抑制剂在mCRPC中的精准应用。针对中国人群的BRCA2高发突变（56.55%胚系突变）和独特基因组特征（如FOXA1高频突变），需开展区域特异性临床研究以优化治疗路径。