C-2取代吡唑并嘧啶与酰胺等排体ALLINIs的整合计算分析：基于3D-QSAR、分子对接与ADMET研究的HIV-1整合酶变构抑制剂设计

针对HIV-1整合酶(IN)耐药突变和脱靶毒性的临床挑战，研究人员通过3D-QSAR模型（r2=0.946，q2=0.506）结合分子对接技术，系统分析了24种C-2吡唑并嘧啶酰胺等排体与LEDGF/p75结合位点的相互作用机制，揭示了静电势和范德华力对变构抑制剂(ALLINIs)活性的调控规律，为开发高选择性抗HIV药物提供了新思路。

　　

在人类免疫缺陷病毒(HIV)耐药性激增的背景下，HIV-1整合酶(IN)因其介导病毒DNA与宿主基因组整合的关键作用成为重要靶点。传统链转移抑制剂面临耐药突变挑战，而靶向IN与宿主因子LEDGF/p75结合界面的变构抑制剂(ALLINIs)展现出独特优势——通过阻断蛋白质互作特异性抑制病毒复制。

本研究采用计算机辅助药物设计三重策略：首先建立24个C-2取代吡唑并嘧啶衍生物的3D-QSAR模型，静电势与范德华力场等值线图揭示分子场特征与活性关系；接着通过分子对接解析化合物与IN的LEDGF/p75结合口袋相互作用模式；最终结合ADMET评估筛选优势结构。

结果表明，该系列化合物通过形成关键氢键网络和疏水腔占据实现变构调控，其中C-2位取代基的立体电子效应显著影响结合亲和力。这项多尺度计算研究为设计新一代高活性、低毒性的抗HIV变构抑制剂提供了分子蓝图。