Hesperidin-甲氨蝶呤双载药介孔二氧化硅纳米粒：剂量降低、生物利用度提升及抗癌活性增强与器官安全性研究

本研究针对化疗药物甲氨蝶呤(MTX)和天然黄酮Hesperidin(HESP)存在的溶解度差、生物利用度低及毒性大等问题，开发了基于介孔二氧化硅纳米粒(MSNs)的双载药系统HESP/MTX@MSNs。通过改良St?ber法合成的纳米载体实现了73.39% HESP和68.14% MTX的高效包封，粒径约112 nm的纳米粒展现pH响应释放特性，在MDA-MB-231细胞中显示出协同抗癌效应(CI指数证实)，动物实验证实其显著降低系统毒性。该研究为天然-合成药物联合递送提供了创新方案。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物"杀敌一千自损八百"的困境。以甲氨蝶呤(MTX)为例，这个1947年问世的老牌抗癌药虽能通过抑制二氢叶酸还原酶阻断DNA合成，但其水溶性差、半衰期短的特性导致需要大剂量给药，随之而来的肝肾毒性让许多患者不得不中断治疗。与此同时，柑橘类水果中的天然黄酮Hesperidin(HESP)虽显示出抗癌辅助潜力，却因首过效应明显、口服生物利用度不足1%而难以发挥疗效。如何让这对"合成药-天然药"组合扬长避短，成为纳米药物递送领域亟待破解的难题。

伊拉克科技大学应用科学学院生物技术系的研究团队另辟蹊径，选择介孔二氧化硅纳米粒(MSNs)作为"纳米货车"，通过改良St?ber法构建了双载药系统HESP/MTX@MSNs。这种直径约112 nm的球形颗粒拥有高达900 m²/g的比表面积，其3.8 nm的规则孔道如同精密设计的"药物仓库"，成功将疏水的HESP和亲水的MTX分别装载在不同区域。相关成果发表在《Inorganic Chemistry Communications》上，首次实现了这两种特性迥异药物的协同递送。

研究采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)证实药物成功装载，氮气吸附-脱附测试(BET)显示载药后仍保持介孔结构。动态光散射(DLS)检测显示纳米粒的zeta电位为-23.5 mV，确保胶体稳定性。透射电镜(HR-TEM)观察到典型的"蜂巢状"孔道结构，热重分析(TGA)量化了药物装载量。体外释放实验揭示该体系在pH 5.0的肿瘤微环境中48小时释放率达82%，显著高于生理pH条件下的35%。

在"合成与表征"部分，通过MTT实验证实双载药纳米粒对MDA-MB-231细胞的IC₅₀比游离药物降低3.2倍。联合指数(CI)分析显示协同效应(CI=0.62)。荧光染色显示纳米粒处理组的凋亡细胞占比达68.7%，较游离药物组提升2.1倍。动物实验发现纳米制剂组的小鼠肝脏指数较MTX单药组降低41%，血清ALT/AST水平恢复至正常范围，肾脏病理切片显示肾小管损伤评分从3.2分降至0.8分。

"结论"部分强调该研究开创性地将天然抗氧化剂与合成抗代谢药整合于单一纳米平台。MSNs的"孔道限域效应"不仅保护药物免遭降解，其表面丰富的硅羟基还允许后续连接靶向分子。pH响应释放特性使药物在肿瘤组织精准释放，MTX剂量可降低57%而疗效反增。这种"减毒增效"策略为临床联合用药提供了新思路，尤其适合需要长期维持治疗的乳腺癌患者。

讨论中指出，HESP通过抑制NF-κB通路增强MTX的细胞毒