盐酸环苯扎林通过调控TLR4/MyD88/NF-κB和PI3K/AKT/mTOR信号通路改善OVA诱导的哮喘

本研究针对现有哮喘药物副作用大、易耐药等问题，探索肌肉松弛剂盐酸环苯扎林(CBP)治疗哮喘的新应用。通过离体气管环实验、膜片钳技术及OVA诱导的小鼠哮喘模型，发现CBP可通过抑制L-VDCC和NSCC钙通道松弛气道平滑肌，并调控TLR4/MyD88/NF-κB和PI3K/AKT/mTOR通路减轻炎症，为哮喘治疗提供潜在新策略。

　　

哮喘作为一种异质性的慢性气道炎症疾病，全球患者数量已突破3亿，每年造成约46万人死亡。尽管现有吸入性糖皮质激素和β2受体激动剂能控制症状，但约5-10%的严重哮喘患者面临药物依赖、耐药性和骨质疏松等副作用困扰。更棘手的是，随着环境污染加剧和人口老龄化，难治性哮喘病例持续攀升，迫切需要开发新型治疗药物。

来自湖北医药生物学国际科技合作基地的研究人员将目光投向了盐酸环苯扎林(CBP)——这个原本用于治疗肌肉痉挛的老药。通过系列创新实验，他们首次证实CBP能通过双重机制缓解哮喘：既可直接松弛气道平滑肌，又能抑制关键炎症通路。这项突破性研究成果发表在《International Immunopharmacology》上，为哮喘治疗提供了"老药新用"的经典范例。

研究团队采用多维度技术验证假说：通过离体气管环张力检测评估CBP对高钾(K⁺)和乙酰胆碱(ACh)诱导收缩的缓解作用；运用膜片钳技术记录L型电压依赖性钙通道(L-VDCC)和非选择性阳离子通道(NSCC)电流变化；建立卵清蛋白(OVA)诱导的小鼠哮喘模型，进行肺功能检测和组织病理学分析；采用qPCR和Western blot检测炎症因子及TLR4/MyD88/NF-κB、PI3K/AKT/mTOR通路蛋白表达。

【CBP松弛高K⁺预收缩的小鼠气管环】实验显示，CBP能以浓度依赖方式(1-100 μM)松弛高钾诱导收缩的气管环，IC₅₀为23.7±1.5 μM。通过比较维拉帕米(钙通道阻滞剂)和钆(NSCC抑制剂)的抑制效果，证实CBP兼具两类通道阻滞特性。

【CBP抑制L-VDCC和NSCC通道电流】膜片钳数据显示，CBP(30 μM)可显著抑制L-VDCC峰值电流达47.3±3.2%，并使NSCC电流衰减63.5±4.1%。这种双重抑制作用解释了其卓越的气道舒张效果。

【CBP改善哮喘小鼠气道炎症】在OVA模型中，CBP治疗组(10 mg/kg)支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞计数较模型组下降68%，肺组织炎症浸润评分降低2.4倍。qPCR检测显示IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子mRNA表达显著下调。

【信号通路调控机制】Western blot揭示CBP能剂量依赖性抑制TLR4和MyD88蛋白表达，减少NF-κB p65核转位；同时降低PI3K p110α亚基磷酸化，阻断AKT/mTOR信号级联反应，这为其抗炎作用提供了分子层面证据。

这项研究首次系统阐释了CBP治疗哮喘的双重机制：一方面通过阻滞L-VDCC和NSCC钙内流直接舒张气道平滑肌；另一方面调控TLR4/MyD88/NF-κB和PI3K/AKT/mTOR两大经典炎症通路减轻气道炎症。特别值得注意的是，CBP作为已上市药物，其安全性数据完备，若能证实其对哮喘的临床疗效，将大幅缩短新药研发周期。该发现不仅为哮喘治疗提供新的候选药物，也为老药新用策略在呼吸系统疾病领域的应用提供了重要参考。