靶向Plau诱导衰老细胞自噬的维拉佐酮改善阿尔茨海默病相关衰老症状研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)与细胞衰老的关联，发现Plau通过激活Cox-2表达促进神经元衰老。研究人员通过腺相关病毒敲低Plau表达，证实其参与AD进程，并首次揭示抗抑郁药维拉佐酮(Vilazodone)作为新型Plau抑制剂，可特异性诱导衰老细胞自噬从而清除衰老细胞，显著改善AD模型小鼠认知功能，为AD治疗提供新靶点策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超5000万。随着人口老龄化加剧，寻找有效治疗策略迫在眉睫。尽管已知β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD典型病理特征，但越来越多的证据表明，细胞衰老在AD进程中扮演关键角色。有趣的是，清除衰老细胞不仅能减少Aβ积累和tau病变，还能显著改善记忆功能，这为AD治疗提供了全新视角。然而，衰老如何加剧AD发展？其中哪些分子机制起决定性作用？这些问题仍有待阐明。

山东SparkJade的研究团队在前期工作中发现，纤溶酶原激活物(Plau)在AD小鼠中异常高表达，可能通过促进神经元衰老参与AD进程。为验证这一假说，研究人员在《International Immunopharmacology》发表的最新研究中，采用腺相关病毒(AAV)介导的基因沉默技术，在AD模型小鼠中特异性敲低Plau表达，发现这能显著缓解AD症状。通过转录组学分析，团队首次揭示Plau通过上调环氧合酶-2(Cox-2)表达诱导神经元衰老。更令人振奋的是，抗抑郁药维拉佐酮(Vilazodone)被鉴定为新型Plau抑制剂，能选择性诱导衰老细胞自噬并清除这些细胞。在AD小鼠模型中，维拉佐酮治疗显著改善了学习和记忆相关的认知功能，展现出治疗AD的潜力。

研究主要采用AAV介导的基因沉默、免疫印迹、β-半乳糖苷酶衰老染色、免疫荧光和Morris水迷宫行为学测试等技术。AD模型小鼠通过APP/PS1转基因获得，HT22细胞系用于体外机制研究。

Plau参与阿尔茨海默病进展
通过AAV-Syn-shPlau构建体成功抑制AD小鼠脑内Plau表达后，研究发现这能显著减少Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，改善认知功能。免疫印迹证实Plau敲低降低了Cox-2表达水平，提示二者存在调控关系。

Plau通过Cox-2诱导细胞衰老
在HT22细胞中过表达Plau导致β-半乳糖苷酶活性增加和P62积累，表明细胞衰老被诱导。这种促衰老效应可被Cox-2抑制剂双氯芬酸钠阻断，证实Plau通过激活Cox-2表达发挥作用。

维拉佐酮作为Plau抑制剂诱导衰老细胞自噬
维拉佐酮处理显著增加衰老细胞中自噬标志物LC3-II水平，同时减少P62积累。选择性清除衰老细胞的特性使其成为潜在抗AD药物，体内实验证实其能穿越血脑屏障发挥作用。

这项研究首次系统阐明了Plau-Cox-2轴在AD相关细胞衰老中的关键作用，为理解AD发病机制提供了新视角。发现抗抑郁药维拉佐酮具有清除衰老细胞的独特功能，不仅拓展了该药物的临床应用前景，更为开发靶向Plau的抗AD药物奠定了理论基础。研究提出的"通过诱导衰老细胞自噬治疗AD"策略，为神经退行性疾病治疗开辟了新途径。由于细胞衰老是多种年龄相关疾病的共同特征，该发现还可能对帕金森病、糖尿病等疾病的治疗产生广泛影响。