综述：阿尔茨海默病中的表观遗传调控与营养相互作用：揭示潜在治疗途径

这篇综述系统探讨了营养因素通过表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）调控阿尔茨海默病（AD）病理进程的研究进展，重点分析了多不饱和脂肪酸（PUFAs）、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、姜黄素、胆碱及维生素（A/C/D/B族）等营养素对Aβ沉积、tau蛋白磷酸化、氧化应激等关键病理环节的干预潜力，为开发基于营养表观遗传学的AD治疗策略提供了理论依据。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为全球最主要的神经退行性疾病，病理特征表现为细胞外Aβ斑块沉积和细胞内神经原纤维缠结（NFTs）。当前对症治疗药物仅能缓解症状且副作用显著，无法延缓疾病进展。表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在AD发生发展中的作用日益凸显，而营养素如何通过调控表观遗传过程干预AD尚待系统阐释。

阿尔茨海默病的表观遗传机制

DNA甲基化

DNA甲基化通过DNMTs催化CpG岛5-mC修饰调控基因表达。AD患者海马区呈现5-hmC水平异常，非CpG位点（CpH）甲基化缺失可激活促炎和凋亡通路。动物模型显示，APP/PS1小鼠海马CA3区5-mC:5-hmC比率与Aβ负荷呈负相关，提示甲基化失衡参与AD病理。

组蛋白修饰

HDAC2过表达导致海马区H3K14、H4K12等位点去乙酰化，抑制神经可塑性基因转录。SIRT1下调与tau蛋白异常磷酸化相关，而HDAC6抑制剂可改善认知功能。

非编码RNA

miR-146a、miR-26b等脑特异性miRNA在AD患者中异常表达，通过靶向BACE1、APP等基因调控Aβ生成。长链非编码RNA（lncRNA）则通过染色质重构影响神经元存活。

营养素与AD表观遗传调控

多不饱和脂肪酸（PUFAs）

n-3 PUFAs（DHA/EPA）通过上调Ca²⁺信号通路相关miRNA簇（如miR-29b-3p）改善突触可塑性。母体n-3 PUFA缺乏可导致子代海马葡萄糖转运体（GLUT1/3/4）表达异常。

白藜芦醇

通过抑制DNMT1/3B活性，激活SIRT1介导的组蛋白去乙酰化，减少Aβ_1-42聚集。孕鼠补充白藜芦醇可下调子代miR-132/15a，增强神经元缺氧耐受性。

EGCG

作为DNMT和HDAC双重抑制剂，EGCG（50 mg/kg/天）持续给药4个月可降低APP/PS1小鼠海马区Aβ_1-42水平，同时上调脑啡肽酶（NEP）表达促进Aβ清除。

维生素B族

叶酸（B₉）和钴胺素（B₁₂）缺乏导致PSEN1启动子低甲基化，增加γ-分泌酶活性。SAM补充（400 μg/天）可通过CpH位点超甲基化沉默PSEN1，改善TgCRND8小鼠空间记忆。

结论

营养素通过表观遗传修饰调控AD关键病理环节的证据日益丰富，但具体机制仍存在争议。未来需开展大规模人群研究，明确营养素剂量-效应关系及其表观遗传靶点的时空特异性，为开发精准营养干预策略奠定基础。