综述：突破三重突变EGFR酪氨酸激酶屏障：第四代抑制剂治疗非小细胞肺癌的专利综述（2017-2024）

这篇综述系统梳理了2017-2024年间第四代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的研发突破，重点解析了针对奥希替尼（Osimertinib）耐药突变C797S的新型化合物设计策略，涵盖氨基嘧啶/喹唑啉骨架及磺酰基/氧化膦类化合物的临床前优势，为克服NSCLC（非小细胞肺癌）三重突变（L858R/T790M/C797S）提供重要治疗前景。

　　

ABSTRACT
非小细胞肺癌（NSCLC）作为癌症死亡的主要诱因，其治疗瓶颈始终围绕表皮生长因子受体（EGFR）突变展开。第三代EGFR-TKI奥希替尼虽能有效抑制T790M突变，但C797S位点的获得性耐药导致治疗失败。第四代抑制剂通过创新分子设计，正试图突破这一"三重突变"（L858R/T790M/C797S）的生化壁垒。

Introduction
EGFR信号通路异常激活是NSCLC的关键驱动因素。经典突变L858R与T790M已分别被第一、三代TKIs攻克，但ATP结合域C797S突变使奥希替尼失去共价结合能力。第四代抑制剂采用变构调节策略，如BDTX-1535通过刚性氨基嘧啶骨架维持对三重突变体的纳摩尔级抑制活性。

Areas covered
专利分析揭示四大创新方向：1）磺酰类化合物（如HS-10504）通过氧原子网络稳定DFG-out构象；2）氧化膦基团增强对C797S的亲和力；3）JIN-A02等喹唑啉衍生物优化细胞膜穿透性；4）双靶点设计同步阻断EGFR/HER2。目前15个候选药物进入临床I/II期，其中7个显示突破性无进展生存期。

Expert opinion
尽管第四代TKIs在选择性（野生型EGFR抑制率<0.1%）和口服生物利用度（F>60%）方面显著提升，但动态耐药网络仍存挑战。未来趋势聚焦：1）与MET抑制剂联用克服旁路激活；2）PROTAC技术降解突变体蛋白；3）人工智能辅助设计变构口袋结合剂。值得关注的是，磷酸化蛋白质组学证实部分第四代化合物可逆转上皮-间质转化（EMT）表型。