综述：NRG/ErbB信号通路：追踪黏液性癌的分子指纹

这篇综述深入探讨了NRG/ErbB信号通路在黏液性癌（MC）中的分子机制与临床意义，重点分析了NRG1/2基因融合（Fusions）通过激活ErbB2/3异源二聚体驱动RAS/MAPK和PIK3K/AKT通路的现象。文章系统梳理了该通路在消化系统、卵巢、肺和胰胆管等部位MC中的流行病学特征、下游效应分子（如KRAS突变）的协同作用，以及靶向治疗（如zenocutuzumab和seribantumab）的最新进展，为这类罕见肿瘤的精准诊疗提供了理论依据。

　　

引言

黏液性癌（MC）是一类以细胞内外黏液大量积聚为特征的罕见恶性肿瘤，预后较差，可发生于乳腺、消化道、卵巢、肺和胰胆管等多个器官。近年研究发现，MC中NRG/ErbB信号通路下游效应分子（如KRAS）突变率显著高于非黏液性癌，提示RAS/MAPK和PIK3K/AKT通路可能参与黏液表型的形成与进展。

NRG融合的生物学功能

人类神经调节蛋白（NRG1-6）是表皮生长因子（EGF）家族成员，通过激活ErbB受体调控生理和病理过程。NRG1基因位于8p12染色体，编码的NRG1蛋白通过α/β异构体与ErbB3/4结合，触发ErbB2/3异源二聚化，进而激活PI3K-AKT和MAPK/ERK等下游通路。NRG1融合蛋白通过异常表达EGF样结构域，持续激活ErbB信号，促进肿瘤增殖和转移。值得注意的是，NRG2融合的生物学意义尚不明确，其α异构体可能优先与ErbB4结合。

黏液性癌中NRG改变的流行病学

NRG1融合在实体瘤中的总体发生率低于1%，但在肺浸润性黏液性腺癌（IMA）中高达5-31%。CD74-NRG1是最常见的融合变体（占23%），其次为SLC3A2-NRG1（8.1%）和ATP1B1-NRG1（4.6%）。NRG2融合更为罕见，目前仅个别病例见于非小细胞肺癌（NSCLC）和子宫内膜癌。值得注意的是，黏液性亚型肿瘤中NRG3/4融合的流行病学数据仍属空白。

NRG/ErbB通路与黏液表型

临床前研究表明，NRG1融合通过ErbB3磷酸化（pErbB3）驱动黏液分化。在卵巢黏液性癌（MOC）中，25%病例存在ErbB2过表达，而ErbB3高表达与不良预后相关。胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）中，ERBB3上调与KRAS突变协同加速癌变进程。胆管癌（CCA）中，ErbB3过表达与低分化表型和预后不良显著相关。

下游效应分子的协同作用

KRAS突变是MC的核心分子事件，在肺IMA（43-76%）、MOC和结直肠黏液性癌中高频出现。GNAS突变则与阑尾黏液性肿瘤（AMN）的黏液过度分泌相关。研究还发现，NRG1融合与KRAS突变可协同激活MAPK通路，导致EGFR抑制剂耐药，提示联合靶向策略的必要性。

靶向治疗进展

针对NRG1融合的临床策略包括：

1. 双特异性抗体：zenocutuzumab（靶向ErbB2/3）在II期eNRGy试验中，对NRG1融合阳性肺癌和胰腺癌的客观缓解率分别达29%和42%。
2. ErbB抑制剂：seribantumab通过阻断NRG1-ErbB3结合显示抗肿瘤活性；afatinib（泛ErbB抑制剂）在初治患者中疗效显著。
3. ADC药物：如trastuzumab deruxtecan已获批用于ErbB2过表达实体瘤。

挑战与展望

当前研究存在三大局限：

1. 肺外MC的分子图谱尚未系统建立；
2. NRG异构体（如β/α比例）对治疗响应的调控机制不明；
3. 免疫治疗在NRG1融合肿瘤中的潜力有待探索。未来需通过多组学分析揭示MC的共性通路，并开展针对黏液亚型的临床试验。

专家观点

NRG/ErbB通路失调可能是MC的分子指纹。深化对ErbB受体异源二聚体（如ErbB2/3与ErbB1/4组合）功能异质性的认识，将推动个体化治疗策略的开发。同时，建立国际MC生物样本库和统一检测标准（如RNA测序验证融合）是转化研究的关键。