综述：槲皮素：抗击乳腺癌的天然盟友

这篇综述系统阐述了天然黄酮类化合物槲皮素（Quercetin）在乳腺癌治疗中的多靶点作用机制，重点解析了其对三阴性乳腺癌（TNBC）中IGF1/IGF1R、PI3K/Akt/mTOR等关键通路的调控作用，并探讨了纳米载体（如GOPVPFe3O4）和胶束递药系统提升其生物利用度的前沿策略。文章特别强调了槲皮素与化疗药物（如紫杉醇PTX）的协同效应及其逆转耐药性的潜力。

　　

摘要

槲皮素作为天然黄酮类化合物，通过靶向调控PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等多条信号通路，在乳腺癌治疗中展现出多模式干预潜力。研究表明，槲皮素能特异性诱导三阴性乳腺癌（TNBC）细胞凋亡，同时抑制其增殖、迁移和侵袭。其核心机制包括：通过PTEN启动子去甲基化恢复肿瘤抑制功能；抑制IGF1/IGF1R通路阻断EMT进程；调控circHIAT1/miR-19a-3p/CADM2轴逆转CDK4/6抑制剂耐药性。值得注意的是，槲皮素与紫杉醇等化疗药物联用可显著增强抗肿瘤效果，并通过抑制CYP3A4酶活性减少药物代谢。

引言

全球每年新增乳腺癌病例约230万例，其中激素受体阴性的TNBC因缺乏治疗靶点预后极差。传统中药活性成分槲皮素因其广谱生物活性备受关注——既能通过表观遗传调控恢复PTEN功能，又可阻断AKT磷酸化级联反应。在MDA-MB-231细胞实验中，槲皮素处理使核蛋白表达下调15.18倍（IC₅₀=160 μM），显著抑制肿瘤生长。

槲皮素的药用历史

这种存在于苹果、洋葱等蔬果中的成分具有抗氧化、抗炎等九大生物活性。其衍生物如槲皮素-3-β-D-葡萄糖苷（CAS:482-35-9）通过糖基化修饰提升水溶性。但槲皮素存在PAINs（泛测定干扰化合物）特性，需通过C-糖基化等结构改造减少假阳性干扰。

抗肿瘤作用机制

诱导凋亡与抑制增殖
槲皮素通过双重机制发挥作用：表观遗传层面激活PTEN，抑制AKT Ser⁴⁷³磷酸化；直接破坏mTOR复合物功能，阻断mTORC1生存信号。在葡萄糖匮乏条件下，线粒体靶向衍生物mitQ7在1 μM浓度即可诱导凋亡。

抑制转移关键发现
通过下调HuR蛋白表达，槲皮素能阻断TNBC细胞的侵袭表型。动物实验显示，50 mg/kg剂量可使肿瘤体积缩小50%，VEGF表达降低2.1倍。

递药系统突破
pH响应型纳米载体GOPVPFe₃O₄实现靶向释放，QC-SLN纳米脂质体封装效率达99.6%。R-D-Q胶束（粒径133.4 nm）通过激活p38/JNK通路促进肿瘤细胞凋亡，且对正常组织无损伤。

临床转化挑战

虽然槲皮素与5-氟尿嘧啶（5-FU）联用可使Bax表达提升3倍，但其口服生物利用度不足10%。最新研究采用β-环糊精包合物（β-CD@QD IC）成功逆转MCF-7/DOX细胞耐药性，为临床转化提供新思路。

展望

未来研究需聚焦三大方向：优化槲皮素-化疗药物联用方案（如与顺铂协同抑制EMT6模型肿瘤生长）；开发基于患者分子分型的精准治疗策略；探索其在乳腺癌预防中的潜在价值。当前亟需开展严格设计的II期临床试验验证其临床获益。