综述：一氧化氮疗法：结合靶向纳米技术治疗结核病的新希望

这篇综述系统阐述了一氧化氮(NO)在结核病(TB)治疗中的双重作用机制：直接杀伤结核分枝杆菌(Mtb)和调控巨噬细胞免疫。文章重点探讨了纳米技术辅助的NO递送系统(如脂质纳米粒LNPs)如何克服NO半衰期短、浓度依赖性等局限，并提出了基于精氨酸(L-Arg)/诱导型一氧化氮合酶(iNOS)通路的新型宿主导向治疗(HDT)策略，为耐药结核病(DR-TB)治疗提供了创新思路。

　　

一氧化氮的生理功能与疾病调控

一氧化氮(NO)作为哺乳动物体内重要的信号分子，通过三种一氧化氮合酶(NOS)亚型——神经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱导型(iNOS)催化生成。其生理功能呈现浓度依赖性：低浓度时参与血管舒张、神经传导等生理过程，高浓度时则通过形成活性氮物种(RNS)发挥抗菌作用。在免疫系统中，NO能增强T淋巴细胞活性，并与抗菌肽协同作用。

NO在感染性疾病中的应用潜力

在COVID-19治疗中，吸入NO可改善低氧血症并抑制病毒复制。针对寄生虫感染，NO通过激活M1型巨噬细胞清除病原体。对于结核病(TB)，NO通过破坏Mtb的DNA、蛋白质和代谢酶铁硫簇(4Fe-4S)直接杀菌，同时通过调控巨噬细胞极化增强宿主防御。值得注意的是，当浓度达到250-500μM时，NO可显著降低结核菌脂质体阳性率(%LB+)，但低浓度(50-100μM)反而可能促进细菌存活。

NO供体的纳米递送突破

传统NO供体如二氮烯二醇酸盐(NONOates)和S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)存在稳定性差、毒性副产物等问题。精氨酸(L-Arg)作为内源性NO前体，通过iNOS催化产生NO，具有更好的生物相容性。纳米递送系统通过以下策略优化疗效：

1. 靶向修饰：甘露糖修饰的脂质纳米粒(LNPs)通过巨噬细胞表面CD206受体实现主动靶向
2. 刺激响应释放：含二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)的pH敏感型脂质体在感染灶酸性环境中触发药物释放
3. 协同载药：同时包载利福平(RIF)和L-Arg，增强对耐药菌株的杀伤

抗结核机制的多维探索

NO通过三重机制对抗Mtb感染：

1. 直接杀菌：破坏细菌呼吸链中SufR蛋白的Fe-S簇，干扰能量代谢
2. 免疫调节：抑制巨噬细胞铁死亡(ferroptosis)，下调15-脂氧合酶(15-LOX)活性
3. 生物膜干预：通过环二鸟苷酸(c-di-GMP)通路分散生物膜，提高抗生素敏感性

未来展望

尽管NO疗法面临浓度控制、递送效率等挑战，但结合选择性器官靶向(SORT)分子修饰的纳米载体，以及光热/气体协同治疗等新策略，为缩短结核疗程、解决耐药性问题开辟了新途径。锌-硒纳米粒(ZnO-Se NPs)等金属纳米材料能促进M1极化增强NO产生，展现出良好的转化前景。