综述：基于小细胞外囊泡的药物递送系统在胃肠道肿瘤治疗中的应用

这篇综述系统阐述了小细胞外囊泡(sEVs)作为天然纳米载体在胃肠道肿瘤治疗中的突破性优势。通过保留CD47介导的免疫逃逸特性、天然靶向配体及膜融合穿透能力，sEVs克服了传统纳米载体(synthetic nanoparticles)的快速调理化和肝脏截留缺陷。文章重点探讨了工程化sEVs的设计策略、免疫治疗相关技术及其在胃肠道肿瘤中的创新应用，为改善肿瘤靶向性和患者预后提供了新思路。

　　

Abstract
胃肠道肿瘤对人类健康构成重大威胁，而基于小细胞外囊泡(small extracellular vesicles, sEVs)的药物递送系统(drug delivery systems, DDSs)正展现出革命性治疗潜力。这些直径30-150nm的天然囊泡具有磷脂双分子层结构，其表面CD47分子可抑制巨噬细胞吞噬，显著延长体内循环时间。相比合成纳米颗粒(synthetic nanoparticles)，sEVs通过膜融合机制穿透生物屏障的效率提升3-5倍，且携带的整合素等天然归巢分子可实现器官特异性靶向。

工程化sEVs设计策略
通过基因编辑技术过表达Lamp2b-αvβ3融合蛋白，可使sEVs对转移性结直肠癌的靶向效率提升8倍。最新的膜锚定技术将anti-EGFR单链抗体展示于sEVs表面，在胰腺癌模型中的肿瘤富集度达到常规载体的12倍。负载siRNA的pH响应型sEVs在胃酸环境中保持稳定，仅在肿瘤微环境(TME)中释放药物，使治疗窗口拓宽4.2倍。

免疫治疗应用突破
PD-L1⁺ sEVs通过模拟抗原呈递细胞功能激活CD8⁺ T细胞，在临床前模型中完全消退30%的微卫星不稳定型胃癌。更引人注目的是，装载IL-12的sEVs与anti-CTLA-4联用，可诱导免疫冷肿瘤转变为热肿瘤，使CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润增加15倍。

临床转化挑战
尽管GMP级sEVs产量已突破10¹³ particles/批次，但储存稳定性仍局限在-80℃条件下6个月。最新开发的冻干保护剂使sEVs在4℃保持活性达3个月，这为临床应用扫除关键障碍。目前已有7项sEVs治疗胃肠道肿瘤的临床试验进入II期，其中靶向Claudin18.2的sEVsADC药物客观缓解率达到41.3%。

未来研究方向将聚焦于多组学指导的智能sEVs设计，通过整合CRISPR筛选和计算机模拟，开发可动态响应TME的第四代工程化sEVs，最终实现胃肠道肿瘤的精准个体化治疗。