EGFR阳性肺腺癌靶向治疗耐药后罕见转化为EGFR阴性鳞癌的病例研究及免疫化疗疗效分析

（编辑推荐）本病例首次报道EGFR-TKIs耐药后肺腺癌（ADC）向鳞癌（SCC）的组织学转化现象，揭示免疫化疗（tislelizumab联合铂类）对转化后肺部病灶的显著控制作用（PD-L1 TPS=75%），尽管脑转移持续进展导致患者最终死亡。该研究为EGFR突变NSCLC的肿瘤异质性和微环境（TME）动态演变提供关键临床证据。

　　

Abstract
肺腺癌（ADC）患者发生表皮生长因子受体（EGFR）突变后，罕见于靶向治疗耐药后转化为鳞状细胞癌（SCC）。本病例报道一例EGFR阳性ADC在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药后转化为EGFR阴性SCC的临床过程。患者接受替雷利珠单抗联合化疗后肺部病灶部分缓解，但颅内转移持续进展，最终生存期达8个月，显著长于既往报道的3.5个月中位生存期。该案例揭示了EGFR-TKIs治疗后的基因组不稳定性、组织学转化和分离性反应（DR），提示肿瘤异质性和TME动态变化可能驱动这一过程。

Introduction
EGFR-TKIs是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，但患者通常在9-12个月内产生获得性耐药。组织学转化是重要耐药机制，涉及向小细胞肺癌或SCC的表型转变。研究表明，肿瘤内异质性、克隆进化、癌症干细胞信号通路失调等分子机制共同促进转化过程。值得注意的是，SCC转化后的患者常保留原始EGFR突变谱但预后较差。目前对转化患者的治疗策略尚未明确，NCCN指南推荐参照原发性SCC的化疗方案。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗是晚期肺SCC的标准治疗，但其在转化患者中的疗效尚未确立。

Case Presentation
2016年11月，60岁男性非吸烟患者确诊EGFR 19del突变ADC伴多发转移。一线使用吉非替尼后疾病稳定至2020年5月，检测到T790M突变后改用奥希替尼。2021年1月左锁骨下肿块活检显示低分化SCC（P40+/TTF-1-），NGS未检出EGFR驱动突变。接受卡铂+多西他赛化疗后病灶快速进展，改用替雷利珠单抗联合化疗后肺部病灶部分缓解，但脑转移持续恶化。患者最终在接受5周期免疫化疗后死亡，自SCC转化后总生存期（OS）为8个月。

Discussion
本案例首次报道EGFR阳性ADC向EGFR阴性SCC的转化现象。化疗失败后采用免疫化疗的方案使肺部病灶持续退缩，但脑转移呈现分离性反应（DR）。研究表明，EGFR-TKIs可能将"冷"TME重塑为"热"TME（PD-L1表达上调、效应T细胞浸润增加），这解释了免疫化疗对肺部病灶的显著效果（TPS=75%）。脑转移的进展可能与血脑屏障穿透性差及脑部TME免疫抑制特性相关。

肿瘤异质性和TME动态演变是理解本案例的关键。克隆进化导致耐药亚群的出现，而不同转移灶（如脑与肺）的TME差异（如CD8⁺T细胞浸润程度）导致治疗反应的分化。既往研究显示，NSCLC脑转移灶的PD-L1表达谱与原发灶存在显著差异，这可能是免疫治疗颅内疗效受限的原因。

Conclusion
该研究证实免疫化疗可延长EGFR-TKI耐药后SCC转化患者的生存期，为临床处理组织学转化提供新思路。未来需重点探索针对脑转移的联合治疗策略，并通过多中心临床试验验证免疫化疗在此类患者中的价值。病例中基因组特征改变（EGFR阳性→阴性）、病理类型转换（ADC→SCC）和DR现象，深刻揭示了肿瘤进化过程中异质性与微环境互作的复杂性。