综述：胆道疾病类器官研究进展：从模型构建到临床应用

这篇综述系统阐述了胆道类器官（3D）模型在克服传统2D细胞培养和动物模型局限性方面的突破性进展，详细介绍了基质依赖/非依赖构建方法、组织工程技术（生物打印/微流控）及细胞来源（原代组织/多能干细胞/肿瘤细胞），重点探讨了关键信号通路在指导细胞分化增殖中的作用，展望了其在疾病建模（原发性硬化性胆管炎PSC、胆道闭锁、囊性纤维化CF、胆管癌CCA）和临床转化（基因编辑/药物筛选/个性化医疗）中的应用前景。

　　

Abstract
胆道系统作为肝胆功能的核心载体，其相关疾病研究长期受限于传统二维（2D）培养与动物模型的生理学差异。胆道类器官这一革命性的三维（3D）体外模型，通过高度模拟组织结构与功能特征，正推动该领域研究范式转变。

模型构建技术
当前胆道类器官构建主要采用基质依赖型（如Matrigel^?）与非依赖型方法，结合前沿组织工程技术：

1. 生物打印技术可实现血管网络整合
2. 微流控系统模拟胆汁流体动力学
   细胞来源呈现多元化特征，包括手术获取的原代胆管上皮细胞、诱导多能干细胞（iPSCs）定向分化体系，以及患者来源的肿瘤细胞（PDTCs）。

关键调控机制
Wnt/β-catenin、Notch和Hedgehog信号通路的精确调控对类器官形态发生至关重要。研究证实，TGF-β₁浓度梯度可诱导胆管细胞极性形成，而IL-6/JAK/STAT3通路的异常激活与纤维化表型相关。

疾病建模突破
通过CRISPR-Cas9基因编辑构建的PSC模型，成功再现了胆管周围"洋葱皮"样纤维化特征。胆道闭锁模型则揭示NKX2-2⁺祖细胞分化障碍的分子机制。值得注意的是，CFTR^ΔF508突变体类器官对囊性纤维化跨膜传导调节剂（CFTR）药物的反应性与临床疗效高度一致。

临床转化前景

1. 药物筛选：胆管癌类器官库实现个体化化疗方案预测
2. 再生医学：基于iPSCs的胆管移植体完成动物实验验证
3. 免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂敏感性测试平台

现存挑战与展望
当前模型在长期培养稳定性（>6个月）和免疫微环境模拟方面仍存在局限。未来通过器官芯片（Organ-on-a-chip）与单细胞多组学技术的整合，有望实现胆道-肝脏-肠道多器官互作研究。人工智能辅助的高通量筛选系统将加速个性化治疗方案开发。

Conflict of Interest
作者声明无利益冲突。