综述：溶瘤病毒疗法与肿瘤微环境调控

这篇综述系统阐述了溶瘤病毒(OVs)通过选择性裂解肿瘤细胞和重塑肿瘤微环境(TME)的双重机制，在癌症治疗中的突破性进展。重点介绍了T-VEC(首款FDA批准的HSV-1改造病毒)、JX-594(痘苗病毒)等代表性OVs的临床转化，以及其与免疫检查点抑制剂、化疗的协同作用。文章创新性地提出OVs通过"冷武器"(直接溶瘤)、"热武器"(免疫激活)和"辅助武器"(TME调控)三重作用机制，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，为肿瘤免疫治疗提供新范式。

　　

引言

溶瘤病毒(OVs)作为新一代癌症免疫治疗剂，展现出选择性感染肿瘤细胞并刺激抗肿瘤免疫应答的独特优势。从早期天然病毒的应用到基因工程改造病毒的发展，OVs已演进为能精确靶向肿瘤细胞、同时表达免疫刺激因子(如GM-CSF)的智能武器。然而，肿瘤异质性和耐药性促使OVs需与其他疗法(如PD-1抑制剂)联用以突破治疗瓶颈。

疱疹病毒

基于HSV-1改造的OVs在临床取得里程碑进展。T-VEC通过删除ICP34.5和ICP47基因并插入GM-CSF，成为首个获FDA批准用于转移性黑色素瘤的溶瘤病毒。其作用机制依赖于肿瘤细胞中PKR-eIF2通路失调，使病毒能选择性复制。删除ICP47可解除对MHC-I的抑制，增强抗原呈递。HF10则通过天然缺失UL43等基因表现出对结肠癌、腹膜癌的显著溶瘤效果，临床显示能激活CD4⁺/CD8⁺T细胞和NK细胞浸润。HSV1716通过ICP34.5缺失实现肿瘤特异性复制，在恶性胸膜间皮瘤中与免疫检查点抑制剂展现协同效应。最新研究将HSV1716与表柔比星磁性纳米颗粒结合，通过外磁场精准递送，在转移性乳腺癌模型中显著延长生存期。

痘苗病毒

曾用于天花疫苗的痘苗病毒经改造后成为高效溶瘤载体。JX-594通过删除胸苷激酶(TK)基因实现肿瘤选择性复制，并利用EGFR/Ras信号通路增强靶向性。其表达GM-CSF的特性可激活系统性抗肿瘤免疫。VACV△4x-SCT通过表达单链三聚体(SCT)，在乳腺癌和黑色素瘤模型中诱导特异性免疫识别。

腺病毒

作为最早研究的OVs，腺病毒通过基因缺失策略实现肿瘤选择性。ONYX-015删除E1B-55kD基因使其在p53缺陷肿瘤中特异性复制。中国首个批准的溶瘤腺病毒安柯瑞(Oncorine)通过E1B和部分E3缺失，在鼻咽癌治疗中证实可激活细胞毒性T淋巴细胞和树突状细胞。CG0070采用E2F-1启动子驱动E1A表达，实现膀胱癌特异性裂解。

呼肠孤病毒

天然呼肠孤病毒Reolysin通过激活Ras信号通路靶向肿瘤，获FDA孤儿药资格用于恶性胶质瘤治疗。III期试验显示其联合紫杉醇/卡铂可显著延长头颈癌患者生存期。该病毒独特之处在于能利用宿主部分免疫力增强治疗效果。

麻疹病毒

减毒麻疹疫苗株(MV-Edm)改造后表达CEA或NIS等报告基因，在卵巢癌、胶质瘤临床试验中取得进展。主要挑战在于如何克服人群预存免疫力，目前正探索用间充质干细胞包裹病毒以规避中和抗体。

新城疫病毒

NDV通过靶向Rac1 GTPase和诱导合胞体形成发挥溶瘤作用，其HN蛋白能增强免疫识别。在肝癌模型中显示可逆转治疗耐药性，但临床转化仍需更多证据。

寨卡病毒

原本以神经毒性著称的ZIKV意外展现出对神经肿瘤干细胞的特异性杀伤。改造后的微RNA敏感型ZIKV株在小鼠模型中实现中枢神经系统肿瘤完全缓解，其3'UTR和蛋白编码区的精准修饰为安全应用提供保障。

SARS-CoV-2病毒

新冠疫情意外揭示该病毒具有肿瘤靶向潜力。其S1刺突蛋白通过ACE2受体诱导肺癌细胞死亡，而VSV-△51-RBD重组病毒在鼠模型中显示更强的溶瘤活性。联合IL-6阻断剂可能改善其免疫调节效果。

溶瘤病毒作用机制

OVs通过三级武器系统重塑TME：

1. 冷武器：病毒直接裂解释放DAMPs，激活caspase依赖的凋亡和MLKL介导的坏死性凋亡
2. 热武器：释放TAAs/TNAs促进树突状细胞成熟，通过HMGB1-RAGE/TLRs轴招募CXCL9/CXCL10等趋化因子
3. 辅助武器：抑制IL-8/VEGF阻断血管新生，表达rhPH20等基质降解酶改善药物渗透，劫持Warburg效应耗竭肿瘤能量

未来展望

当前OVs面临预存免疫、递送效率、肿瘤异质性三大挑战。解决方案包括：

• 纳米载体递送系统规避中和抗体
• 表达PD-L1抑制剂等免疫调节因子
• 开发NDV、ZIKV等新型病毒载体
• 联合放疗/化疗增强抗原释放
  随着病毒工程和生物标记物研究的深入，OVs有望成为癌症综合治疗的核心组成部分。