综述：肝癌动态泛素化网络：解码E3连接酶和去泛素化酶作为治疗耐药性的守门人

这篇综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）治疗耐药性中泛素化（Ubiquitination）与去泛素化（Deubiquitination）的核心作用，聚焦E3泛素连接酶和去泛素化酶（DUBs）通过调控蛋白稳态影响药物响应的分子机制，为开发靶向泛素化系统的联合疗法提供了理论依据。

　　

泛素化系统：肝癌治疗的双刃剑

肝细胞癌（HCC）的高度异质性导致现有疗法（如索拉非尼和免疫检查点抑制剂）常出现耐药。研究表明，泛素-蛋白酶体系统（UPS）中E3泛素连接酶（如MDM2、c-Cbl）和去泛素化酶（如USP22、OTUB1）通过动态修饰靶蛋白，调控细胞凋亡、DNA修复等关键通路，成为耐药性的"分子开关"。

E3连接酶的调控网络

E3酶通过底物特异性决定蛋白命运：RING型E3（如SIAH1）促进促凋亡蛋白降解导致化疗抵抗，而HECT型E3（如NEDD4）通过调节PTEN稳定性影响PI3K/AKT通路。值得注意的是，E3酶自身也受磷酸化/乙酰化修饰，形成级联调控网络。

去泛素化酶的干预策略

DUBs通过移除泛素链维持致癌蛋白（如β-catenin、c-Myc）稳定性。临床前试验显示，小分子抑制剂（如P5091靶向USP7）可恢复肝癌细胞对放疗敏感性。特别值得注意的是，某些DUBs（如CYLD）具有抑癌作用，提示其双面性。

靶向治疗的突破方向

联合E3/DUBs抑制剂与常规疗法可克服耐药：①PROTAC技术降解耐药相关蛋白 ②调控免疫检查点蛋白（如PD-L1）的泛素化水平 ③靶向E3酶的非催化结构域避免脱靶效应。目前GSK^?开发的E1抑制剂TAK-243已进入II期临床试验。

未来挑战与展望

需解决E3/DUBs的组织特异性分布问题，开发亚型选择性抑制剂。单细胞测序技术将有助于解析耐药细胞中泛素化酶的动态变化，而纳米载体递送系统可提高靶向药物的肝蓄积效率。